編者按：賽柏藍旗下深度平臺“深藍觀”又一推文，聚焦傳統大藥企的轉型浪潮。關注深藍觀，一起關注中國醫藥產業的過去、當下和未來。

文|徐好奇

編輯|高翼

重新掌舵恒瑞醫藥后，孫飄揚用一筆收購刷新了國內藥企并購的交易歷史。

近日（8月26日）恒瑞醫藥官網披露，恒瑞醫藥將對萬春醫藥子公司進行1億人民幣股權投資，并支付總計不超過13億人民幣的首付款和里程碑款。在完成本輪融資后，恒瑞醫藥對萬春布林的持股占比不低于2.5%，后者于2017年3月在美國納斯達克上市。

首付+股權兌付，這筆錢對恒瑞來講不是小數目，而這也是目前本土大型藥企與創新藥企為數不多的“聯姻”之一。

此前雙方多是各自為戰，本土大型藥企 license-in（引入）國外的新藥研發管線，亦或是創新藥企紛紛license-out（授權賣出）押注國際化策略。

實際上，這則消息出現在近期恒瑞股價的一片哀嚎中。在上周五發布的半年報中，其凈利潤創下18年來的最低增速0.21%。一石激起千層浪，恒瑞股價罕見跌停。至此和年初相比，恒瑞醫藥股價下跌超50%，市值蒸發3000億元。

透過財報看到，恒瑞醫藥面臨著新的創新困境：仿制藥受集采影響持續承壓，明星產品PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗）銷售環比負增長。

上市20多年來，恒瑞醫藥很少涉足橫向并購，都只是自己悶頭搞研發。而此次的收購暗合了恒瑞醫藥戰略層面的轉型：自研+收購，對標國外走BigPharma的道路。

那么這條路能救恒瑞于水火之中嗎？本土巨頭與創新藥企業的并購到底是不是大勢所趨？

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是否是個“好彈藥”？

在雙方簽訂的戰略合作協議中，一個藥物研發管線的合作引人矚目。

大連萬春授予恒瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區的聯合開發權益以及獨家商業化權益，以用于防治所有人類與動物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）和癌癥。

這是一個怎樣的藥物？能讓鮮有引進外部藥物管線的恒瑞醫藥動了心？

普那布林（Plinabulin）屬于GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）激活劑的新型“升白藥”（提升白細胞數的藥物），是CIN治療以及免疫抗癌領域的潛力藥物。據了解，它能促進骨髓細胞成熟，防止化療對中性粒細胞的損傷，還能誘導樹突狀細胞成熟和T細胞活化，達到免疫抗癌療效。

2020年6月，萬春布林宣布普那布林用于化療引起的CIN的PROTECTIVE-23期臨床試驗中期分析達到主要研究終點。2020年9月，該藥獲得中美在CIN適應癥的“突破性療法”認定，于2021年4月向國家藥品監督管理局（NMPA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）遞交用于CIN的新藥上市申請（NDA），獲得NMPA和FDA受理并被納入優先審評。

“該藥是萬春醫藥創新性很強的first-in-class（首創新藥）藥物，其臨床試驗為中美雙報。它所針對的CIN是一個很大的市場，同時對恒瑞的腫瘤藥產品線有很好的互補作用。”一位醫藥投資人表示。

在CIN領域，恒瑞的一款長效G-CSF創新藥硫培非格司亭早在2018年就在國內獲批上市。“恒瑞可能是看中了普那布林能和培非格司亭聯用，更加穩固升白市場。”一位前恒瑞BD人士向深藍觀透露。按照一份研究報告的數據，現有的24%患者對長效G-CSF無答應，CIN現有市場達到了70億美金。

除了普那布林在CIN領域的天生優勢，它在癌癥治療上也和恒瑞醫藥的藥物有很大的合作研發空間，例如普那布林與多西他賽的聯用治療。

2021年8月，普那布林聯用多西他賽在非小細胞肺癌2/3線患者(EGFR野生型)的全球III期臨床研究中達到總生存期的主要終點，并計劃于2022年上半年提交該項適應癥的NDA（新藥申請）。而恒瑞醫藥恰好也有多西他賽，有望實現協同效應，進一步搶占市場份額。

普那布林與PD-1抑制劑聯用也有優勢，根據參與研發的科研人員介紹，當時在臨床試驗中發現它與PD-1有很好的的連用效果。“它有一個能夠起到一個標識的功能，幫助T細胞識別并消滅癌細胞，起到'免疫系統的點火劑'的作用，從而和免疫機制的PD-1起到一個聯用效果。”

多位業內人士向深藍觀表示，他們都比較認可這筆交易，雙方優勢互補從而提升研發上市效率：萬春醫藥輸出創新IP，恒瑞醫藥主要輸出銷售能力。

對于起步不久的創新藥企業而言，搭建銷售團隊費時費力費錢，短時間內難打硬仗。恒瑞醫藥以強大的銷售能力著稱，雙方合作彌補創新藥初創企業的短板。對于恒瑞而言，這也是它尋找新的增長引擎的選擇。

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買買買，尋找創新的第二動力

實際上，對于此次合作，孫飄揚在最近（8月20日）的一次臨時股東大會上已經有所預告。他表示，（恒瑞醫藥）盡量完善自己多掌握技術，不排除收購一些新技術，但與藥明和高瓴股權投資的模式不一樣，不會去投資那么多家小公司。

今年2月，恒瑞醫藥以自籌資金2000萬美元認購瓔黎藥業6.67%股份，同時獲得后者針對PI3kδ抑制劑Linperlisib在大中華地區的聯合開發權益以及排他性獨家商業化權益。

以自研為主的恒瑞醫藥，在外部藥物管線的引進上向來謹慎，因為對于擁有研發、申報、銷售全鏈條一體化的恒瑞，耕耘了三十年的孫飄揚其實很知道一個產品拿過來，幾年能上市，多久能回本，所以去年也曾表示過：“很多產品買過來其實不賺錢”的觀點。

但今年它卻連下兩單。隨著創新動力不足、仿制藥業務進一步放緩，恒瑞也需要用更完備的策略來應對。

而另一邊，本土biotech目前隨著市場進一步成熟，真正具有性價比的產品也逐漸浮出水面，不再是“概念新但漫天要價”的產品，因此孫飄揚也才選擇嘗試。

此前，仿制藥是恒瑞醫藥的業務和收入支柱，2020年占其總營收比重超過80%。今年6月，在第五批國家藥品集采中，恒瑞醫藥參加投標的2款產品未中標。其中有一款重要產品碘克沙醇注射液落標，它是造影劑的一種，也是恒瑞的主營業務之一。米內網數據顯示，2019年該產品占據50%左右的市場份額。

實際上，自2018年國家仿制藥集采以來，恒瑞醫藥一直承受較大的業績壓力。其財報披露，該公司進入集采的仿制藥共有28個品種，中選18個品種，中選價平均降幅72.6%。2020年11月開始執行的第三批集采涉及的6個藥品，報告期內銷售收入環比下滑57%。接下來，集采的常態化制度化不斷深入，未來仿制藥的生存空間不容樂觀。

盡管近10年恒瑞醫藥的研發類型從Me-too/Me-better到Fast-follow再到逐步追求FIC和BIC，但其創新藥管線還未做到獨當一面。

在其仿制藥收入飽受沖擊的同時，其明星創新藥產品卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）銷售收入出現環比負增長。恒瑞在財報中解釋，這是由于自2021年3月1日起開始執行醫保談判價格，降幅達85%，加上產品進院難、各地醫保執行時間不一等諸多問題造成的。

財報發布后，二級市場開始用腳投票，當天恒瑞醫藥的股價直接跌停。在此后的臨時股東大會上，孫飄揚不失淡定地表示“不會根據二級市場的節奏、不可能天天看股票的波動來經營（公司）”。

恒瑞第一次犧牲財務數據來繼續保持創新力，這大概也是恒瑞歷史上的一個里程碑。

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合作共生，本土Big Pharma與Biotech的新生態

不僅是恒瑞，整個醫藥行業面臨原始創新能力不足的挑戰。

對于企業來說，擴充研發管線成為解決方法之一。為此，國際市場上的Big Pharma如輝瑞、默沙東等通過License-in或直接收購Biotech或其產品的做法司空見慣。羅氏收購基因泰克便是這一趨勢早期的有名案例，反觀國內的Big Pharma卻很少運用這種方式。

我國藥企大致分為Big Pharma、Biopharma和Biotech三類企業，其中，中國式Big Pharma以具備較強研發和銷售能力的傳統制藥企業為主，如恒瑞醫藥、正大天晴、中國生物制藥、石藥集團等。Biotech指的是比較小型的生物科技公司，Biopharma則介于兩者之間。

一直以來三方各自為戰，特別是本土大型藥企與其他兩類企業的合作（并購/共同開發藥物）寥寥無幾，反而多發生在本土創新藥企與國外制藥巨頭之間。據NextPharma數據庫統計，截至目前中國創新藥License-out交易TOP 10均與跨國巨頭發生，總付款合計超過140億美元。

一位創新藥企高管觀察，一方面對于國內的Big Pharma而言，好的標的發現不易，國內很多biotech公司的產品不太符合傳統制藥企業的需求。在一些專業人士看來，國內很多Biotech開發的產品仍屬于me-too或me-better的藥物，競爭力有限。

另一方面，國內很多Biotech不愿委身巨頭，“中國傳統制藥企業和Biotech初創企業基本上是兩條跑道的車，幾乎所有的Biotech公司都想著自研產品變成Biopharm，所以賣身的主觀意愿不強。”上述人士說道。

轉型的陣痛、創新的疾呼，國內Big Pharma也開始走上國外制藥巨頭的收購之路，轉向與創新藥企業謀合作，共同開發商業化。除了恒瑞，今年3月，石藥集團連續完成了兩筆License-in交易，先是2億元入股倍而達獲得三代EGF-TKI，后以1.7億元從康諾亞生物引進一種抗IL-4Rα的重組人源化單抗。

巨頭與本土創新藥企合作的熱忱剛起，同時也正面“撞上”后者想變身大藥廠的雄心壯志。那么本土的Biotech企業想要華麗轉身為Big Pharma，留給它的窗口期是否充足？

如果以美國40多年的創新藥發展為樣本，美國的Biotech多“小而美”專注某項技術，目前納斯達克有3000多家中小型的Biotech。統計數據顯示，近年來美國Biotech研發的新藥已超過FDA批準新藥的一半。

Big Pharma樂于引進Biotech的潛力項目，如今大名鼎鼎的PD-1抑制劑O藥、K藥最早都來自小型的Biotech公司，而后者也更傾向于在時機成熟后被大藥廠并購。

對于國內的Biotech而言，通往大藥廠的道路需要它們翻越研發、生產、銷售的三座大山。那么這樣的企業既需要找到合適的研發方向，又要具備強大的資金、人才隊伍以及合作能力。

面對這樣的挑戰，萬春醫藥選擇專注研發而將另外兩個環節交給更具優勢的巨頭，誠然這樣自己很難成為大藥廠，但實現“1+1＞2”或許并不遙遠。

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尾聲

中國的醫藥公司，創始人們都有一種情懷：比如，biotech們都想成為中國的安進和再生元，bigpharma們都想成為中國的羅氏或者諾華。

無論是安進還是諾華，“借爐子生火”都是他們在一步步擴張中必不可少的條件。

此前，高價BD交易只見于biotech向MNC（跨國）藥企輸出，是資本市場的游戲。而如今，以恒瑞為代表的大型藥企正在親自下場，一定程度上也表示了中國的醫藥行業，正在向一個邁向一個新的臺階。