“抗癌神藥”PD-1內(nèi)卷加劇，抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，誰拔得頭籌？

來源：藥智網(wǎng)/茴香

“內(nèi)卷化”一詞近來被頻頻提起，用于形容某一領(lǐng)域發(fā)生非理性的內(nèi)部競爭，導(dǎo)致人們進(jìn)入了相互傾軋、內(nèi)耗的狀態(tài)。

抗腫瘤藥、PD-1就是很好的“內(nèi)卷化”表現(xiàn)。

2020年，CDE共接受臨床試驗(yàn)申請9768項(xiàng)，60%為抗腫瘤藥申報(bào)。

批準(zhǔn)的777項(xiàng)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請項(xiàng)目中，PD-1/PD-L1最多，有133項(xiàng)。

藥企紛紛爭奪抗腫瘤藥市場，PD-1/PD-L1賽道白熱化。

7月，一份《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知，更是將抗腫瘤藥話題引向高潮。

新政下，如何開展抗腫瘤藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)？

「藥智訪談」專訪「普瑞盛醫(yī)藥總經(jīng)理」郎素平，聽聽近20年臨床試驗(yàn)的實(shí)戰(zhàn)專家如何發(fā)聲。

郎素平

記者：您認(rèn)為腫瘤類創(chuàng)新藥如何實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)提速，使其成為CRO企業(yè)的核心競爭力？

郎素平：2021年7月2日，CDE發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，指導(dǎo)原則明確指出：

將從患者需求的角度出發(fā)，對抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)提出建議，以期指導(dǎo)申請人在研發(fā)過程中，落實(shí)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以患者為核心的研發(fā)理念；促進(jìn)抗腫瘤藥科學(xué)有序地開發(fā)，提供參考。

這個(gè)指導(dǎo)原則的發(fā)出，在業(yè)內(nèi)引發(fā)了震蕩。

目前的抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)，同一靶點(diǎn)的競爭性藥物過多。

比如PD-1，已批準(zhǔn)的5家國內(nèi)企業(yè)和2家國外企業(yè)，已經(jīng)能夠滿足國內(nèi)的需求，目前仍然在進(jìn)行的100多項(xiàng)臨床研究，未來的臨床價(jià)值堪憂。

因此，為臨床試驗(yàn)提速，不僅僅是研究本身的因素，更多的是需要在供給側(cè)改革。給真正創(chuàng)新藥的研發(fā)者時(shí)間和資金的支持，不管是資本方還是CRO，也都能將資源聚焦，支持創(chuàng)新藥研發(fā)。

為了能夠?yàn)閯?chuàng)新藥臨床試驗(yàn)提供更高品質(zhì)的服務(wù)，普瑞盛成立了臨床研究策略委員會(huì)，將會(huì)從產(chǎn)品本身以及市場價(jià)值導(dǎo)向出發(fā)，協(xié)助申辦方制定臨床研究策略，制定切實(shí)可行的研究方案供臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)執(zhí)行。

同時(shí)，普瑞盛的數(shù)統(tǒng)和醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)也在整個(gè)臨床研究的過程中進(jìn)行以數(shù)據(jù)為核心的風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量管控。

近3年來，適應(yīng)性設(shè)計(jì)得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

序貫設(shè)計(jì)、2/3期無縫設(shè)計(jì)、樣本量再估計(jì)都在加速臨床研究的進(jìn)程，iDMC（獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)）在其中的作用也日漸凸顯。

創(chuàng)新藥研究者需要快速推進(jìn)試驗(yàn)的同時(shí)，也希望及時(shí)止損。

針對基因及分子變異的分子靶向藥物時(shí)代，籃子設(shè)計(jì)和平臺設(shè)計(jì)也得到越來越多的應(yīng)用。在早期劑量探索階段，基于算法的設(shè)計(jì)、基于模型的設(shè)計(jì)以及模型輔助設(shè)計(jì)等貝葉斯設(shè)計(jì)方法也逐步開始應(yīng)用。

2021年8月5日，《抗腫瘤藥首次人體試驗(yàn)擴(kuò)展隊(duì)列研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》發(fā)布。

該文發(fā)布的背景是基于目前抗腫瘤創(chuàng)新藥的1期臨床試驗(yàn)中，對藥物的抗腫瘤活性、安全耐受性和PK等進(jìn)行早期探索時(shí)，融合了擴(kuò)展隊(duì)列研究，“使得較多受試者可能暴露于療效未知且毒性特征不明顯的藥物下”。提出要制定完善的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

充分發(fā)揮DMC（數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)）和倫理委員會(huì)的功能和職責(zé)。

總之，從以上變化可以看出，對于抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)，不僅需要根據(jù)藥物特點(diǎn)制定合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更需要在過程中對受試者可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)控。

記者：對于創(chuàng)新藥的加速器，比如突破性療法等，您能分享具體案例嗎？

郎素平：以BTK抑制劑為例，伊布替尼作為首代BTK抑制劑的代表，脫靶效應(yīng)會(huì)引發(fā)房顫及高血壓等副作用。

百濟(jì)神州的澤布替尼，作為二代BTK抑制劑于2019年11月通過FDA獲批；

2020年6月在國內(nèi)上市，獲批MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）、CLL/SLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞白血病）；

2021年6月獲批WM（華氏巨球蛋白血癥）適應(yīng)癥。

其中，美國獲批的MCL適應(yīng)癥為加速批準(zhǔn)，中國為附條件批準(zhǔn)。WM適應(yīng)癥在中國也是附條件批準(zhǔn)。

這些適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)，都將取決于正在進(jìn)行的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

從澤布替尼的批準(zhǔn)來看，主要基于澳洲和中國的兩個(gè)臨床試驗(yàn)，尤其是中國的臨床數(shù)據(jù)。

但是，百濟(jì)神州早在2017和2018年就啟動(dòng)了兩項(xiàng)澤布替尼和伊布替尼頭對頭的III期臨床研究。

今年，百濟(jì)神州還陸續(xù)對外公開了兩項(xiàng)III期臨床研究期中分析的結(jié)果，也都是非常積極和正向的。

所以，能夠獲得FDA授予的“快速通道”、“突破性療法認(rèn)定”、“優(yōu)先審評”和“加速批準(zhǔn)”四項(xiàng)特殊審評通道，是澤布替尼能夠比其他公司快速獲批的原因。

背后其實(shí)是，研發(fā)者對這個(gè)產(chǎn)品臨床研究每一步的精心設(shè)計(jì)和穩(wěn)扎穩(wěn)打。

目前，百濟(jì)神州已經(jīng)在這個(gè)產(chǎn)品上開展了近30項(xiàng)臨床研究。

對于奧布替尼，也是在追趕澤布替尼的步伐，非常漂亮的總緩解率和完全緩解率數(shù)據(jù)，以及同期進(jìn)行的III期臨床研究，讓CDE能夠快速審評并最終附條件批準(zhǔn)。

當(dāng)前，新一代非共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑也在如火如荼地開展，主要來解決患者耐藥性突變的問題。

如果能夠獲得預(yù)期效果，相信未來下一步三代BTK產(chǎn)品的問世也可能會(huì)通過附條件批準(zhǔn)上市。

畢竟，產(chǎn)品能夠展現(xiàn)臨床價(jià)值，使得患者受益是我們的終極目標(biāo)。

在這個(gè)領(lǐng)域上，中國的科學(xué)家們通過自己的智慧和努力，讓世界重新認(rèn)識“made in China”。

我們有理由相信，未來MRCT試驗(yàn)，中國不僅僅只是一個(gè)參與者，也會(huì)成為重要的組成部分。

記者：近幾年來，國內(nèi)腫瘤創(chuàng)新藥審評情況如何？

郎素平：2020年CDE共接受臨床試驗(yàn)申請9768項(xiàng)，其中60%為抗腫瘤藥申報(bào)，約6000項(xiàng)，項(xiàng)目覆蓋150個(gè)靶點(diǎn)。

從審批情況看，2020年抗腫瘤藥獲批19個(gè)，其中國產(chǎn)10個(gè)；2021年上半年，抗腫瘤產(chǎn)品已獲批13個(gè)，國產(chǎn)6個(gè)。

近年來，抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)的數(shù)量越來越多，腫瘤臨床試驗(yàn)資源緊缺已成為阻礙抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)的因素之一。

記者：作為擁有20多年經(jīng)驗(yàn)的臨床試驗(yàn)專家，您認(rèn)為腫瘤類創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)難點(diǎn)、痛點(diǎn)有哪些？

郎素平：腫瘤創(chuàng)新藥賽道擁擠，想要在市場中脫穎而出，首先要了解產(chǎn)品特點(diǎn)，找到適合自己產(chǎn)品開發(fā)規(guī)劃的適應(yīng)癥人群，明確能夠體現(xiàn)產(chǎn)品臨床價(jià)值的評價(jià)指標(biāo)，最后才是實(shí)現(xiàn)路徑，采取什么樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

近年來，伴隨著腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)的蓬勃發(fā)展，越來越多新型的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法也從理論走進(jìn)實(shí)際項(xiàng)目中。

從劑量探索，早期臨床研究中貝葉斯設(shè)計(jì)的應(yīng)用，到各種復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計(jì)。

但這些設(shè)計(jì)方法又帶來了操作上的復(fù)雜性，這不僅僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)專家一方面的事情，還需要相關(guān)各方一起協(xié)作，才能執(zhí)行下去，賦能創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，最終上市惠福大眾。

記者：有人說，腫瘤新藥臨床設(shè)計(jì)的“王道”及CRO企業(yè)的“核心競爭力”，是實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)提速，您如何看待？

郎素平：根據(jù)CDE官方數(shù)據(jù)，2020年批準(zhǔn)的777項(xiàng)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)申請項(xiàng)目覆蓋150個(gè)靶點(diǎn)，但40%的項(xiàng)目集中在5個(gè)靶點(diǎn)，其中PD-1/PD-L1最多，有133項(xiàng)。

對于如此擁擠的項(xiàng)目賽道，設(shè)計(jì)出體現(xiàn)臨床價(jià)值的試驗(yàn)方案，同時(shí)擁有一支能征善戰(zhàn)的臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，是一個(gè)CRO能夠在市場上體現(xiàn)品牌價(jià)值的核心。

專家介紹

郎素平，普瑞盛醫(yī)藥總經(jīng)理，在大學(xué)院校和CRO企業(yè)擁有近20年臨床試驗(yàn)全服務(wù)的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

參與了上百項(xiàng)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、數(shù)據(jù)管理以及統(tǒng)計(jì)分析策略的制訂；參加了70余次CFDA新藥審評會(huì)議答辯。

為中國統(tǒng)計(jì)理論與方法專業(yè)委員會(huì)委員，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析專委會(huì)委員，廣東省生物統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)專業(yè)委員會(huì)委員。

曾在南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系任教。

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