“抗癌神藥”PD-1內卷加劇，抗腫瘤新藥臨床試驗設計，誰拔得頭籌？

來源：藥智網/茴香

“內卷化”一詞近來被頻頻提起，用于形容某一領域發生非理性的內部競爭，導致人們進入了相互傾軋、內耗的狀態。

抗腫瘤藥、PD-1就是很好的“內卷化”表現。

2020年，CDE共接受臨床試驗申請9768項，60%為抗腫瘤藥申報。

批準的777項腫瘤藥物臨床試驗申請項目中，PD-1/PD-L1最多，有133項。

藥企紛紛爭奪抗腫瘤藥市場，PD-1/PD-L1賽道白熱化。

7月，一份《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》意見的通知，更是將抗腫瘤藥話題引向高潮。

新政下，如何開展抗腫瘤藥的臨床試驗設計？

「藥智訪談」專訪「普瑞盛醫藥總經理」郎素平，聽聽近20年臨床試驗的實戰專家如何發聲。

郎素平

記者：您認為腫瘤類創新藥如何實現臨床試驗提速，使其成為CRO企業的核心競爭力？

郎素平：2021年7月2日，CDE發布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，指導原則明確指出：

將從患者需求的角度出發，對抗腫瘤藥物的臨床研發提出建議，以期指導申請人在研發過程中，落實以臨床價值為導向，以患者為核心的研發理念；促進抗腫瘤藥科學有序地開發，提供參考。

這個指導原則的發出，在業內引發了震蕩。

目前的抗腫瘤藥臨床試驗，同一靶點的競爭性藥物過多。

比如PD-1，已批準的5家國內企業和2家國外企業，已經能夠滿足國內的需求，目前仍然在進行的100多項臨床研究，未來的臨床價值堪憂。

因此，為臨床試驗提速，不僅僅是研究本身的因素，更多的是需要在供給側改革。給真正創新藥的研發者時間和資金的支持，不管是資本方還是CRO，也都能將資源聚焦，支持創新藥研發。

為了能夠為創新藥臨床試驗提供更高品質的服務，普瑞盛成立了臨床研究策略委員會，將會從產品本身以及市場價值導向出發，協助申辦方制定臨床研究策略，制定切實可行的研究方案供臨床運營團隊執行。

同時，普瑞盛的數統和醫學團隊也在整個臨床研究的過程中進行以數據為核心的風險和質量管控。

近3年來，適應性設計得到了越來越廣泛的應用。

序貫設計、2/3期無縫設計、樣本量再估計都在加速臨床研究的進程，iDMC（獨立數據監查委員會）在其中的作用也日漸凸顯。

創新藥研究者需要快速推進試驗的同時，也希望及時止損。

針對基因及分子變異的分子靶向藥物時代，籃子設計和平臺設計也得到越來越多的應用。在早期劑量探索階段，基于算法的設計、基于模型的設計以及模型輔助設計等貝葉斯設計方法也逐步開始應用。

2021年8月5日，《抗腫瘤藥首次人體試驗擴展隊列研究技術指導原則（征求意見稿）》發布。

該文發布的背景是基于目前抗腫瘤創新藥的1期臨床試驗中，對藥物的抗腫瘤活性、安全耐受性和PK等進行早期探索時，融合了擴展隊列研究，“使得較多受試者可能暴露于療效未知且毒性特征不明顯的藥物下”。提出要制定完善的試驗風險控制計劃。

充分發揮DMC（數據監查委員會）和倫理委員會的功能和職責。

總之，從以上變化可以看出，對于抗腫瘤創新藥的研發，不僅需要根據藥物特點制定合理的臨床試驗設計，更需要在過程中對受試者可能出現的風險進行監控。

記者：對于創新藥的加速器，比如突破性療法等，您能分享具體案例嗎？

郎素平：以BTK抑制劑為例，伊布替尼作為首代BTK抑制劑的代表，脫靶效應會引發房顫及高血壓等副作用。

百濟神州的澤布替尼，作為二代BTK抑制劑于2019年11月通過FDA獲批；

2020年6月在國內上市，獲批MCL（套細胞淋巴瘤）、CLL/SLL（慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血病）；

2021年6月獲批WM（華氏巨球蛋白血癥）適應癥。

其中，美國獲批的MCL適應癥為加速批準，中國為附條件批準。WM適應癥在中國也是附條件批準。

這些適應癥的完全批準，都將取決于正在進行的驗證性臨床試驗的結果。

從澤布替尼的批準來看，主要基于澳洲和中國的兩個臨床試驗，尤其是中國的臨床數據。

但是，百濟神州早在2017和2018年就啟動了兩項澤布替尼和伊布替尼頭對頭的III期臨床研究。

今年，百濟神州還陸續對外公開了兩項III期臨床研究期中分析的結果，也都是非常積極和正向的。

所以，能夠獲得FDA授予的“快速通道”、“突破性療法認定”、“優先審評”和“加速批準”四項特殊審評通道，是澤布替尼能夠比其他公司快速獲批的原因。

背后其實是，研發者對這個產品臨床研究每一步的精心設計和穩扎穩打。

目前，百濟神州已經在這個產品上開展了近30項臨床研究。

對于奧布替尼，也是在追趕澤布替尼的步伐，非常漂亮的總緩解率和完全緩解率數據，以及同期進行的III期臨床研究，讓CDE能夠快速審評并最終附條件批準。

當前，新一代非共價結合的BTK抑制劑也在如火如荼地開展，主要來解決患者耐藥性突變的問題。

如果能夠獲得預期效果，相信未來下一步三代BTK產品的問世也可能會通過附條件批準上市。

畢竟，產品能夠展現臨床價值，使得患者受益是我們的終極目標。

在這個領域上，中國的科學家們通過自己的智慧和努力，讓世界重新認識“made in China”。

我們有理由相信，未來MRCT試驗，中國不僅僅只是一個參與者，也會成為重要的組成部分。

記者：近幾年來，國內腫瘤創新藥審評情況如何？

郎素平：2020年CDE共接受臨床試驗申請9768項，其中60%為抗腫瘤藥申報，約6000項，項目覆蓋150個靶點。

從審批情況看，2020年抗腫瘤藥獲批19個，其中國產10個；2021年上半年，抗腫瘤產品已獲批13個，國產6個。

近年來，抗腫瘤藥臨床試驗的數量越來越多，腫瘤臨床試驗資源緊缺已成為阻礙抗腫瘤創新藥研發的因素之一。

記者：作為擁有20多年經驗的臨床試驗專家，您認為腫瘤類創新藥的臨床試驗設計難點、痛點有哪些？

郎素平：腫瘤創新藥賽道擁擠，想要在市場中脫穎而出，首先要了解產品特點，找到適合自己產品開發規劃的適應癥人群，明確能夠體現產品臨床價值的評價指標，最后才是實現路徑，采取什么樣的試驗設計。

近年來，伴隨著腫瘤創新藥研發的蓬勃發展，越來越多新型的臨床試驗設計方法也從理論走進實際項目中。

從劑量探索，早期臨床研究中貝葉斯設計的應用，到各種復雜的適應性設計。

但這些設計方法又帶來了操作上的復雜性，這不僅僅是統計學專家一方面的事情，還需要相關各方一起協作，才能執行下去，賦能創新藥臨床試驗，最終上市惠福大眾。

記者：有人說，腫瘤新藥臨床設計的“王道”及CRO企業的“核心競爭力”，是實現臨床試驗提速，您如何看待？

郎素平：根據CDE官方數據，2020年批準的777項腫瘤藥物臨床試驗申請項目覆蓋150個靶點，但40%的項目集中在5個靶點，其中PD-1/PD-L1最多，有133項。

對于如此擁擠的項目賽道，設計出體現臨床價值的試驗方案，同時擁有一支能征善戰的臨床運營團隊，是一個CRO能夠在市場上體現品牌價值的核心。

專家介紹

郎素平，普瑞盛醫藥總經理，在大學院校和CRO企業擁有近20年臨床試驗全服務的實戰經驗。

參與了上百項臨床試驗的方案設計、項目管理、數據管理以及統計分析策略的制訂；參加了70余次CFDA新藥審評會議答辯。

為中國統計理論與方法專業委員會委員，中國醫療器械行業協會醫學數據分析專委會委員，廣東省生物統計學會委員，中國醫藥教育協會醫藥統計專業委員會委員。

曾在南京醫科大學流行病與衛生統計學系任教。

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