最“強”變異毒株“Mu”來了！已入侵40多國…新冠永遠沒有特效藥了？

來源：藥智網/乖扁豆

新冠病毒又雙叒叕發現新毒株！

9月1日，世界衛生組織宣布，由于近期“MU”毒株勢頭強勁，將該毒株列入“需留意變種variantsofinterest”的列表。

據悉，“MU”于今年1月被發現，但在大半年的時間里，已入侵40多個國家……

新冠變異毒株來勢洶洶，而目前全球僅有“瑞德西韋”1款藥物，作為新冠治療性藥物獲批上市。

日前，科技部印發了《小分子新型冠狀病毒藥物研發應急項目申報指南》，特效藥迫在眉睫。

從阿爾法到拉姆達，面對“狡猾多變”的變異毒株，真的束手無策了嗎？

永遠不會有新冠特效藥？

目前，全球已有8款疫苗獲批上市，10款疫苗處于臨床III期，6款處于臨床II期。

然而，全球疫情現狀仍呈現出疫苗接種率低、病毒持續變異以及疫苗有效保護率不高等特點，新冠疫情感染人數仍居高不下。

治療性藥物，特別是特效治療將成為人類生命健康最后一道防線。

目前全球僅瑞德西韋作為新冠治療性藥物獲批上市，臨床療效卻備受質疑。

全球研發管線持續擴充，各大藥企各顯神通；中和抗體、小分子化藥、中成藥、中藥方劑……百舸爭流。

藥物研發充滿了不確定性，新冠特效藥研發的路上已經躺滿了“尸體”：

奧司他韋、羥氯喹、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、β干擾素等相繼出局。

武田制藥、再生元、賽諾菲、羅氏、阿斯利康等都紛紛在新冠“特效藥”領域折戟。

WHO甚至給出了悲觀的警示：可能永遠都不會有新冠特效藥。

然而，大自然的神奇在于，總有一只無形的手在平衡整個生態系統。

在上億年的進化過程中，我們所在的生態系統的相生相克關系發展極盡完整。

新冠病毒的天敵，很可能大自然留了一手，那就是，天然藥物可能存在“天然克星”。

天然藥物，大自然的饋贈

天然產物是藥物開發的寶庫。特別是在人類與傳染病和癌癥抗爭的漫長歷史中，許多天然產物扮演了重要的角色。

《NatureChemistry》綜述文章分析數據顯示，從1939年起美國FDA批準上市的藥物中，有相當數量含有天然產物片段。

圖片來源：NatureChemistry

（以下為圖中a、b注解。

a.天然產物藥效片段。天然產物數據庫TheDictionaryofNaturalProductsdatabase含有210,213個天然產物。通過計算機輔助虛擬反合成程序（RECAP法），產生了134,102個不同的片段（分子量在100到300之間）。許多片段出現在上市藥物中，這些片段也能用于計算機從頭設計藥物分子，目前已經廣泛運用于當今基于結構的藥物設計軟件中。

b.每年上市藥物中含有天然產物片段的平均數。柱狀圖（藍色）為片段得分，片段得分=匹配的片段數量/分子量。黑點代表每年美國FDA批準的藥物數量。）

最近綜述里報道，1981年至2019年間上市的藥物中約有36%是直接或間接來源于天然產物。

幾個經典流傳的天然藥物抗擊病毒的故事，至今影響深遠，希望能夠有所啟發。

瘧疾是人類最古老的疾病之一，至今依然是全球廣泛關注且亟待解決的重要公共衛生問題。

惡性瘧原蟲的特效治療藥物，人類苦苦追尋了幾百年。

中國的523任務，讓全球的目光聚焦在中國。

屠呦呦教授領銜的團隊率先發現青蒿素，并進行結構測定、臨床驗證和優化改造，隨后被國際醫學界譽為抗藥性瘧疾的“克星”。

隨著對青蒿素及其衍生物研究的逐漸深入，其在抗炎、免疫調節等方面的效能被逐漸發現，并被證實在多種疾病模型中具有良好作用。

此外，研究證實，青蒿素類化合物對皰疹病毒如巨細胞病毒以及乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、假性狂犬病毒等多種病毒均具有抑制作用。

這是天然藥物發現中最具代表性的案例之一。

此外，禽流感同樣成就了莽草酸的傳奇故事。

2004～2005年，禽流感席卷全球，人人聞其色變。

可喜的是，人們發現八角茴備含有一種重要的藥用成分——莽草酸，這是抗H5N1型禽波感病毒藥物“達菲”的重要成分。

莽草酸一度成為對付禽流感的利器。

2009年同樣是達菲不平靜的一年，因為這一年，甲型H1N1流感成為年度關鍵詞。

根據國家衛生部和世衛組織的推薦，抗甲流首選西藥是達菲。

在這一場曠日持久的抗擊流感病毒戰爭中，達菲再次奠定了抗流感病毒“一哥”的地位。

天然藥物的故事還未結束，新冠病毒特效藥中，天然藥物有沒有可能再現輝煌？

天然藥物開發3點關鍵

我們來回顧天然藥物開發的幾個關鍵技術節點。

（1）天然產物作為先導化合物的起點

在新藥發現這場曠日持久的挑戰賽中，現在的藥物化學逐漸拋棄單純的平面分子結構，轉而強調三維空間設計，天然產物獨特的結構恰好起到參考作用。

基于片段的藥物發現（fragment-baseddrugdiscovery）的崛起，繞開早期藥物發現出現的毒性、缺乏有效性等缺陷，并借助于生物物理技術和配體篩選，分子結構逐步鏈接和增長，從而開發成為具生物活性的先導化合物。

（2）計算機輔助設計

天然產物引發了靈感，計算機程序則提高了合理設計分子的效率。

分子骨架或框架作為橋梁連接了天然產物和合成化合物這兩個世界。

計算機軟件的核心是將天然產物和合成化合物形象化，通過逐步簡化產生骨架樹，得到直觀的結構圖。

與高通量篩選相比，這種方法的命中率更高。

不過，通過基于天然產物片段的分子設計得到的化合物活性經常只是弱到中等，后續進一步的結構優化是提高活性不可缺少的步驟。

（3）預測天然產物的大分子靶標

缺乏天然產物靶標的確切信息曾一度阻礙了藥物化學和藥物發現中對分子骨架的設計，現在已經出現了不少頗具創新性的靶標預測工具，可幫助確定生物大分子靶標或者潛在的藥物脫靶效應，可能有助于確定天然產物的生物活性。

靶標預測可以指導天然產物的生物化學篩選，以減少實驗數量，節省寶貴資源。

圖2天然產物和合成生物活性分子的靶標預測以及結構分析 圖片來源：NatureChemistry

現代化學和生物信息學等工具促進了基于天然產物的藥物研發，如靶標預測軟件、天然產物的代謝物研究、藥效團的動力學和熱力學幫助發現從天然產物中挖掘中先導化合物，實現從結構到片段再到結構的蛻變。

時間不等人，研制抗新冠特效新藥難道就沒有捷徑可走嗎？有，最有效的捷徑是從已經天然藥物中篩選出潛在有效的藥物。

天然藥物的篩選與開發很可能能突破我們現有的認知，不論從靶點結合，還是作用機理，更多的是天然藥物存在多種多樣的母核結構，能夠拓寬篩選文庫。

就如同自然進化一樣，樣本量足夠大，大自然就會找到進化的種子。

天然藥物有沒有可能成為新冠特效藥的勝負手，我們拭目以待！

責任編輯：魚腥草

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