來源 | 賽柏藍

特約撰稿 | ERA

抗血管生成藥物百億美元的龐大市場，競爭從未停止

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抗血管生成藥物的抗腫瘤機制

抗血管生成藥物主要的抗腫瘤作用機制有以下四點：（1）抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；（2）抗血管生成藥物使血管正常化；（3）抗血管生成藥物抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細胞和祖細胞的增殖；（4）抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。

近些年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在研究和臨床中不斷被發(fā)現(xiàn)與證實，抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。

根據(jù)多項臨床研究結(jié)果顯示，在一些PD-1單藥治療效果不是很理想的瘤種（如胃癌、肝癌），PD-1抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了重要的進展。

PD-1和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在腫瘤微環(huán)境同時富集，相對于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。

目前，抗血管生成藥物主要有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗和安羅替尼（詳見表1）

表1 抗血管生成藥物主要產(chǎn)品情況

02

齊魯、信達、恒瑞等進攻貝伐珠單抗市場

貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體IgG1，是一種VEGF抗體，貝伐珠單抗通過與VEGF結(jié)合，抑制VEGF與其受體結(jié)合，阻斷血管生成的信號傳導途徑，抑制腫瘤細胞生長。

貝伐珠單抗的原研藥物Avastin（安維汀）由羅氏制藥開發(fā)，于2004年在美國上市，并于2010年首次進入中國，目前已獲批治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、肝細胞癌等。

從2020年的數(shù)據(jù)來看，羅氏的安維汀全球銷售額高達467.3億元人民幣，其中，中國市場貢獻30億元。

在貝伐珠單抗生物類似藥方面，據(jù)CDE官網(wǎng)查詢到的信息，目前齊魯制藥、信達生物、恒瑞醫(yī)藥以及博安生物的產(chǎn)品均已在中國獲批上市。

資料顯示，齊魯制藥的安可達2020年銷售額約18億元。2020年1月，信達生物將達攸同在美國和加拿大的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給Coherus。根據(jù)協(xié)議條款，該項合作的首付款、里程碑付款累計3.1億元，此外，信達生物還將獲得雙位數(shù)百分比的銷售分成。

中國市場上布局貝伐珠單抗生物類似物的企業(yè)超過20家，除上述已經(jīng)獲批的公司外，百奧泰、正大天晴、東曜藥企、綠葉等多家企業(yè)的研究均已處于Ⅲ期研究階段。

03

正大天晴、科倫進攻雷莫蘆單抗市場

除貝伐珠單抗外，雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是全人源化、抗VEGFR2單克隆抗體，能夠特異性地與VEGFR2結(jié)合，阻斷這一受體與VEGF-A/C/D的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管增生。

自2014年在美國獲批用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌后，又在肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌治療方面獲得了FDA的批準。

其在中國聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌二線治療Ⅲ期研究已完成，正在CDE審批中。2020年全年，禮來的雷莫蘆單抗全球銷售額達到71億元人民幣，占禮來營收總額的4%。

截至目前，正大天晴與四川科倫，分別完成了雷莫蘆單抗治療胃癌、非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床研究。

04

正大天晴的40億的獨角獸

安羅替尼能夠有效用于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子（PDGFR）、纖維母細胞生長因子受體（FGFR）、干細胞因子受體（cKi）等靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。

安羅替尼是正大天晴自主研發(fā)的1類新藥，一種新型小分子多靶點酪氨酸酶抑制劑，于2018年5月首次以非小細胞肺癌獲批上市，同年經(jīng)談判納入國家乙類醫(yī)保目錄。

據(jù)有關報道稱，正大天晴的安羅替尼2020年銷售額約為40億元人民幣，其母公司中國生物總營收236.47億元，安羅替尼的貢獻超過六分之一。

安羅替尼如此強勁的市場表現(xiàn)，足以讓正大天晴在其專利保護期內(nèi)賺得盆滿缽滿。

05

百億美元市場，誰是下一個贏家

抗血管生成治療是目前抗腫瘤治療中非常重要的治療手段之一，目前已有國內(nèi)外上市的成熟單抗覆蓋多個實體瘤，適應證廣泛，覆蓋面廣，且有大量臨床研究正在進行中。

在我國的藥企中，目前已有多家企業(yè)在抗血管生成藥物領域已經(jīng)開始布局新的研發(fā)方向。

AK112是康方生物利用獨特的Tetrabody雙抗平臺、自主研發(fā)的雙特異性抗體，同時阻斷VEGF和PD-1通路，2019年7月獲得美國FDA的IND批件。但目前康方生物在中國的臨床試驗主要以Ⅰ期、Ⅱ期研究為主。

華奧泰生物自主研發(fā)的PD-L1/VEGF的雙特異性融合蛋白HB0025也在2020年中美兩國獲批進入臨床研究，在中國正在進行HB0025注射液國際多中心、開放、劑量遞增及劑量擴展的Ⅰ期臨床研究。

正大天晴憑借安羅替尼已經(jīng)走上康莊大道，齊魯制藥的安可達18億元的年銷售額也非常搶眼，抗血管生成藥物的百億美元市場未來可期，誰是下一個贏家，仍然值得持續(xù)關注。

注：數(shù)據(jù)來源：CDE官網(wǎng)、企業(yè)財報、《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》；本文所提到的觀點僅代表個人的意見，不作為投資參考和用藥推薦。