2020年注定是不同尋常的一年，新冠疫情肆虐導致多個產業發展出現停頓和衰退，但全球藥物研發管線并沒有出現萎縮，企業申報藥品臨床試驗和生產/上市的熱情也未曾減弱。

雖然近年來以抗體藥物為代表的生物大分子藥物熱度持續增高，并催生了一系列熱門賽道，但小分子藥物因其分子量小、研發成本較低、工藝相對成熟等優勢和潛力，依然是新藥研發的主戰場。

2020年，美國FDA共批準新藥53個，其中小分子38個，占比72%。在中國，2020年國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）審評通過20個品種的創新藥新藥上市申請，包括1類化學藥14個、中藥創新藥4個、創新生物制品2個。小分子藥物仍然是創新藥主要類型，且新靶點、新技術、新工藝正掀起一波小分子創新藥開發的新浪潮。

激流奮進，藥企研發投入再創新高

研發投入是創新能力的重要指標之一，據Frost&Sullivan數據，近五年創新藥企業研發投入持續增長，2016-2020年中國醫藥研發投入總額由119億美元增長至270億美元，年復合增長率為22.7%。

2021年9月18日，“2021大健康產業高質量發展大會暨第六屆中國醫藥研發·創新峰會（PDI）”公布《2021中國化藥研發實力排行榜TOP100》（以下簡稱“《化藥榜》”）。

與去年相比化藥榜排名前10的企業，變化較小，其中恒瑞醫藥、正大天晴穩居第一、第二，復星醫藥上升4位，排名第三。

表1 2020年-2021年化藥榜Top20名次變化

今年《化藥榜》上榜企業中，2020年研發支出金額超過5億元的有24家，研發投入超過 10億元的有8家，其中百濟神州研發投入最多，恒瑞醫藥和復星醫藥研發投入均超40億元。

強者恒強，龍頭企業優勢凸顯

經過多年發展，國產創新藥開始進入收獲期，上市之路逐漸開啟，創新藥成為行業業績增長主要推動力。基于藥物研發周期長、投入大、成功率低的屬性，龍頭公司往往表現出更穩健的業績。

2020年，恒瑞醫藥研發投入49.89億元，同比增長28%，占營業收入的比重達到18%。雖然恒瑞研發投入不是國內最多，但其處于申報臨床及以上階段的新藥數量領先于其他國內企業，有“創新藥一哥”之稱。2020年，恒瑞取得創新藥制劑生產批件6個、仿制藥制劑生產批件5個；取得創新藥臨床批件82個、仿制藥臨床批件2個；取得3個品種的一致性評價批件，完成5種產品的一致性評價申報工作。其備受矚目的化藥創新藥氟唑帕利獲批上市，作為中國首個自主研發、擁有知識產權的PARP抑制劑。

2020年，復星醫藥研發投入40.03億元，同比增長15.59％；而今年復星醫藥繼續加大了研發投入。截至目前，復星醫藥在研項目共240項，包括小分子創新藥30項、生物創新藥29項、許可引進創新藥13項、生物類似藥18項、仿制藥103項、一致性評價項目38項等。2020年，復星醫藥還與禮來達成協議，將自主研發的BCL-2選擇性小分子抑制劑在中國以外其他區域內獨家研發、生產及商業化權利許可予授予禮來，并獲得至多4.4億美元的許可費。

正大天晴研發投入也是逐年躍升，2020年研發費用超過20億元。公司通過自主研發、產品引進、關鍵技術平臺引進，三箭齊發，化學藥與生物藥并舉，形成 “上市一代，儲備一代，研發一代”的良性格局。藥智數據顯示，目前正大天晴藥業已報產及開展/申報臨床的創新藥有80余項，其中小分子化學藥占比超過80%。

新藥申報數量顯著增加，33家企業新上榜

隨著“仿制藥一致性評價”、“帶量采購”、“醫保談判”、“ MAH制度”等政策落地實施，醫藥行業市場格局正面臨不斷調整與分化，競爭局面從以生產為核心轉變為以研發能力和藥品創新為核心，以研發為主的創新性企業迎來了前所未有的機遇。

根據國家藥監局公布的《2020年度藥品審評報告》，2020年藥審中心完成審評的化學藥IND申請960件，審評通過批準IND申請907件。其中，1類創新化學藥IND申請694件（298個品種），較2019年增長40.77%，品種數較2019年增長57.67%。藥審中心完成審評的化學藥NDA共163件。其中，審評通過化藥NDA 115件，審評通過1類創新化學藥NDA 14個品種。

表2 2020年NMPA審評通過的1類化藥NDA

2020年，藥審中心受理化學藥注冊申請7901。其中，受理化學藥IND申請946件，較2019年增長36.31%；受理化學藥NDA 191件，較2019年增長46.92%。藥審中心受理1類創新化學藥注冊申請752件（360個品種），較2019年增長31.24%。其中，受理IND申請721件（339個品種），較2019年增長30.62%；受理NDA 31件（21個品種，18個為國產品種），較2019年增長47.62%。

表3 2020年NMPA受理的1類化藥NDA

從獲批新藥及新報產品種來看，報產企業除了恒瑞醫藥等大型藥企，不乏創新藥企。相應地，2021年《化藥榜》中也出現不少“生面孔”，與2020年相比，33家企業新上榜，如先聲藥業、奧賽康、上海宣泰醫藥等；多家企業排名大幅上升，如合全藥業、南京圣和藥業等。

在國家“創新驅動發展”戰略下，新藥研發管線已成為藥企的生命線，百舸爭流不進則退，唯有創新才能帶來穩健成長。但是，醫藥研發創新具有研發周期長、投入大、成功率低的特點，在日益激烈的競爭下，也有部分企業錯失良機，排名有所下降，如齊都藥業、以嶺藥業、白云山醫藥等。

新技術開拓小分子藥物研發新戰場

2020年開始，國內創新藥市場完成了從無到有的快速增長期，新藥研發也開始進入最具挑戰的原始創新階段。今年7月初，CDE《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》征求意見稿出臺，生物醫藥領域的we too現狀引發了全行業的反思和討論，依賴大干快上和營銷能力的商業邏輯已經開始“內卷”，產品的質量好壞、能否真正解決未滿足臨床需求，正在成為企業的核心競爭力。

在小分子藥物領域，隨著技術要求的不斷提升，在傳統新藥篩選技術的基礎上（已知活性化合物（Known）和高通量篩選（HTS）等），一些新的藥物篩選平臺應運而生，例如DELT（DNA編碼化合物庫）、PROTAC（蛋白降解靶向聯合體）、FBDD（基于片段的藥物發現平臺）、SBDD（基于結構的藥物發現平臺）、CADD（計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺）等。小分子藥物相對于大分子藥物在體積、研發成本上都有著更大的優勢，且隨著新型藥物篩選技術的演進，進一步拓寬了小分子藥物的市場潛力。未來，誰將撥開迷霧，走出自己的創新之路，讓我們拭目以待。

2021年是“十四五”開局之年，也是全面建設社會主義現代化國家新征程開啟之年。在醫改系列政策驅動下，醫藥行業面臨前所未有的大變局，醫藥產業價值鏈重構步伐加快，全新的秩序正在形成，全新的征程已然開啟。