下一個(gè)黃金賽道，如何加快505(b)(2)研發(fā)使其快速上市？

來源：藥智網(wǎng)/森林

“新藥太難做了，而仿制藥大家都看衰”。那醫(yī)藥行業(yè)還有沒有機(jī)會(huì)？答案是，機(jī)會(huì)還有很多。

近10年，美國(guó)通過505(b)(2)申請(qǐng)獲批的新藥漸成研發(fā)主力，這就是有機(jī)會(huì)。“因?yàn)槲覀冏鲂滤幎荚谮s，所以想得不那么周到、不那么全，大家就還有適應(yīng)癥的機(jī)會(huì)、劑型的機(jī)會(huì)、聯(lián)合用藥的機(jī)會(huì)、給藥方式、周期的機(jī)會(huì)。”

改良型創(chuàng)新藥給了第三方公司一個(gè)機(jī)會(huì)，做已經(jīng)批準(zhǔn)下來的新分子。那么改良型新藥如何立項(xiàng)？如何快速上市？

成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理、研發(fā)中心總經(jīng)理陳洪博士

9月18日，“2021大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展大會(huì)暨第六屆中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)?創(chuàng)新峰會(huì)”邀請(qǐng)成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理、研發(fā)中心總經(jīng)理陳洪博士，做了題為《如何加快505(b)(2)研發(fā)使其快速上市》的報(bào)告。

01 更高“性價(jià)比”，改良型新藥成研發(fā)主力

1984年美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案FD&C Act 》505部分為新藥申請(qǐng)?zhí)峁┝巳龡l路徑：

• ?505(b)(1)：申請(qǐng)包含完整安全性和有效性研究報(bào)告
• ?505(b)(2)：申請(qǐng)包含完整安全性和有效性研究報(bào)告，但至少有部分信息引用于非申請(qǐng)者開展，并且申請(qǐng)人未獲得參考或使用權(quán) not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference。允許引用文獻(xiàn)或FDA對(duì)已批準(zhǔn)藥品的安全性和/或有效性數(shù)據(jù)
• ?505(j) ：申請(qǐng)包含信息證明擬申報(bào)藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。

陳洪博士解釋，“505(b)(1)和505(b)(2)申報(bào)，唯一不一樣的東西就是信息來源，這是最重要的，一個(gè)是借的，一個(gè)是自己有的。還有就是專利的認(rèn)證不一樣，是引用專利還是自己的專利要說清楚。還有BA/BE證據(jù)，排他性，內(nèi)部處理方式也有一點(diǎn)不一樣。”

近10年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)，改良型新藥漸成研發(fā)主力。

圖1 FDA批準(zhǔn)的/505(b)(2) /505(b)(2) 藥物數(shù)量 （1987-2017年）

改良型新藥研發(fā)難度介于源頭創(chuàng)新藥和一般仿制藥之間，優(yōu)勢(shì)明顯：與1類新藥相比，改良型新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，投入成本低，還可用于延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期，獨(dú)占市場(chǎng)紅利；與仿制藥相比，改良型新藥技術(shù)或?qū)＠趬靖撸芷陂L(zhǎng)，回報(bào)率高。

與國(guó)際相比，我國(guó)改良型新藥起步較晚。2016年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（原CFDA）發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行改革，重新定義“新藥”，并將其進(jìn)一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。

陳洪博士認(rèn)為，從藥物研發(fā)廣義的角度，做改良型創(chuàng)新藥可以說是中國(guó)現(xiàn)階段一個(gè)比較好的選擇，因?yàn)榇蟛糠指牧夹蛣?chuàng)新藥是從藥學(xué)入手，而我國(guó)藥學(xué)研究處于較高水平 ，無論是原料藥還是制劑、平臺(tái)，都研究得比較透。但我國(guó)真正具有臨床意義的改良型創(chuàng)新藥非常少。

02 國(guó)內(nèi)2類新藥申報(bào)呈井噴式增長(zhǎng)

在政策指引下，我國(guó)針對(duì)改良型新藥開展的研究逐漸增加，后續(xù)的產(chǎn)品申報(bào)數(shù)量也在不斷上升。2017年1月初至2021年8月底，CDE共受理了1369個(gè)2類注冊(cè)受理號(hào)，包括新藥申請(qǐng)741個(gè)，進(jìn)口申請(qǐng)494個(gè)，補(bǔ)充申請(qǐng)134個(gè)。

圖2 2017-2021年CDE受理2類新藥數(shù)量（按受理號(hào)計(jì)）

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

具體來看，2.4類（新適應(yīng)癥）受理號(hào)最多，其次是2.2類（新劑型），2.1類（改晶型）和2.3類（新復(fù)方制劑）最少。

2.4 類改良型新藥是新適應(yīng)癥的申報(bào)，在美國(guó)新批的適應(yīng)癥該是屬于新藥，中國(guó)不太一樣。從申報(bào)的藥品種類來看，主要集中在抗腫瘤藥。這主要是因?yàn)樾鲁龅目鼓[瘤藥物的適應(yīng)癥只會(huì)有條件批準(zhǔn)某一種腫瘤，隨著研究得更加深入和治療時(shí)間越來越長(zhǎng)后，發(fā)現(xiàn)對(duì)其他腫瘤也有效，又會(huì)再次申報(bào)。

2.2 類改良型新藥主要針對(duì)新劑型、新工藝等改進(jìn)，不改變藥物的藥理活性，主要通過劑型的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)，因此相對(duì)較為簡(jiǎn)單，且具有很明確的研發(fā)目標(biāo)。同時(shí)因?yàn)榛钚猿煞治锤淖儯芏喔倪M(jìn)不需要做大型臨床驗(yàn)證，只需要通過 BE 試驗(yàn)證明其藥動(dòng)學(xué)一致即可。在成本方面要小得多，所以申報(bào)數(shù)量也較多。

2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報(bào)較少，主要是由于目前國(guó)內(nèi)只有少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力，且這兩類新藥要求做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。

03 怎樣開發(fā)出具有臨床優(yōu)勢(shì)的改良新藥

開發(fā)有臨床價(jià)值的改良型新藥并非易事，需要立項(xiàng)智慧，技術(shù)實(shí)力以及創(chuàng)新思維。

陳洪博士認(rèn)為，“我們做東西不在于多，在于精，根據(jù)一個(gè)產(chǎn)品可以開發(fā)出一系列產(chǎn)品。在505(b)(2)立項(xiàng)的時(shí)候，首先掂量掂量自己有什么東西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根據(jù)自己的能力，找準(zhǔn)一個(gè)點(diǎn)，做大、做深、做全，從一點(diǎn)做到一條線、一個(gè)面，把細(xì)分的領(lǐng)域、細(xì)分的技術(shù)、細(xì)分的平臺(tái)做好做尖就行了。”

立項(xiàng)時(shí)，最重要的是可行性研究，制劑的可行性、臨床的可行性以及法規(guī)的可行性。科學(xué)性的評(píng)估最重要，因?yàn)樽鲅邪l(fā)，不做臨床，科學(xué)性都不行談臨床就是天方夜譚，然后再談醫(yī)療可行性、監(jiān)管可行性、商業(yè)可行性等其他方面。

505(b)(2)申請(qǐng)應(yīng)包括哪些內(nèi)容？具體來講，首先藥品通用名、商品名、規(guī)格、劑型、給藥途徑、發(fā)明人、持證商等信息要搞清楚。然后，即使你沒有安全數(shù)據(jù)，也要告訴FDA代替的是哪個(gè)藥，是根據(jù)哪個(gè)藥改良的。其次是一些專利信息，如何布局專利很重要。再者，可以用BE/BA數(shù)據(jù)來做一些支撐。

最后，陳洪博士總結(jié)道，“中美法規(guī)的出發(fā)點(diǎn)有所不同。中國(guó)強(qiáng)調(diào)明顯臨床優(yōu)勢(shì)：更有效、更安全、更依從。美國(guó)強(qiáng)調(diào)研發(fā)成本：引用，專利角度，快速上市，藥的生命周期，最大的回報(bào)率。”能否抓住發(fā)展機(jī)遇，怎么做，還需要行業(yè)人員共同思考與努力。

責(zé)任編輯：琉璃

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