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合成致死明日之星ATR:5款新藥進入臨床II期

合成致死明日之星ATR:5款新藥進入臨床II期 來源:藥智網/中華小吃 越來越多的研究發現,腫瘤的發生通常并非源于單一因素,“多點打擊、協同作戰”,已成為藥物開發的重要方式,“合成致死”為重要代表,且當前已有“帕利”類藥物成功上市并獲得很好的臨床反

合成致死明日之星ATR:5款新藥進入臨床II期

來源:藥智網/中華小吃


越來越多的研究發現,腫瘤的發生通常并非源于單一因素,“多點打擊、協同作戰”,已成為藥物開發的重要方式,“合成致死”為重要代表,且當前已有“帕利”類藥物成功上市并獲得很好的臨床反饋。除帕利類藥物外,合成致死方向還有大量靶點在研,其中,ATR的開發相對靠前,已有5款新藥進入到臨床II期,有望成為合成致死的明日之星。


ATR激酶結構、功能


ATR,磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶蛋白家族成員,由2644個氨基酸組成,N端為ATR相互作用蛋白(ATRIP)結合結構域,C端為下游蛋白磷酸化的激酶結構域。



圖1 ATR激酶結構域分布


靶點激活后,可通過多種信號調控細胞周期阻滯、抑制復制起點、促進脫氧核苷酸合成、啟動復制叉以及修復DNA雙鏈斷裂等;臨床應用最多的適應癥領域為腫瘤。



圖2 人類ATR-ATRIP復合物的冷凍電鏡結構(PDB/5YZ0)


ATR分子通路


當細胞內DNA存在復制壓力、損傷時,ATR被募集、激活、調控;尤其是在腫瘤細胞,其更加依賴ATR分子通路調控細胞DNA損傷修復,以促進細胞存活;但,對正常細胞影響較小。


圖3 腫瘤細胞ATR與ATM合成致死關系圖


上游、下游信號


DNA存在復制壓力或損傷,誘導形成相關復制蛋白復合物RPA-ssDNA,進一步招募調控因子如ATRIP、RADs,繼而招募ATR。


ATR與其配體ATRIP結合轉運到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP復合物,同時發生磷酸化;之后繼續調控招募相關復合物,激活相關通路。ATR激活后,通過調節其下游調節因子(如CHK1)激活下游信號通路,從而阻滯細胞周期進程,穩定復制叉,促進DNA修復。


圖4 DNA損傷修復細胞信號通路簡圖


ATR與腫瘤之間的關系


與ATR研究最為緊密的領域,為腫瘤。


如,高表達致癌基因誘導細胞信號失調,干擾正常的細胞周期,抑制ATR通路可以導致細胞毒性;再如,ATM缺陷,對ATR抑制劑更為敏感;再再如,低氧腫瘤細胞可能會造成復制壓力,導致其對ATR抑制作用更敏感等等。


基于上述研究及結果,目前ATR抑制劑的開發主要是基于合成致死方向,且已有多個品種進入到臨床階段。


圖5 ATR相關的癌種分布


ATR臨床在研藥物


全球處于臨床II期的ATR抑制劑主要有Berzosertib、Ceralasertib、RP-3500、ART-0380、ATRN-119;處于臨床I期的品種主要有M-4344、M-1774、Elimusertib。下面列舉進入到臨床II期的主要品種信息:


Berzosertib



開發公司為MerckKGaA(從VertexPharmaceuticals獲得許可),靜脈注射,臨床用于晚期實體瘤治療。


2015年7月,在SCLC和非小細胞癌患者中啟動了I/II期試驗,包括卵巢癌、宮頸癌和神經內分泌癌;2016年7月,在NSCLC腦轉移患者中啟動了I期試驗;2019年1月,在晚期實體瘤(包括平滑肌肉瘤和骨肉瘤)中啟動了II期研究;2019年8月,啟動了與拓撲替康聯合的II期臨床試驗。


Ceralasertib



開發公司為阿斯利康,口服給藥,臨床以實體瘤為主要適應癥。2014年10月,在晚期實體瘤中啟動I期試驗,包括頭頸部鱗狀細胞癌、ATM缺陷型非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌;2017年12月,啟動Ceralasertib聯合Durvalumab治療非小細胞肺癌(NSCLC)的II期研究;2018年2月,二線/三線三陰性乳腺癌(TNBC)啟動II期試驗;2018年3月,Ceralasertib聯合奧拉帕利治療卵巢癌的II期試驗啟動;2020年12月,啟動了一項針對晚期/轉移性實體惡性腫瘤患者的II期試驗,包括轉移性去勢抵抗性前列腺癌。


RP-3500


開發公司為RepareTherapeutics,口服給藥,用于具有特定基因組(如ATM基因)不穩定性相關基因組改變的晚期實體瘤。


2020年7月,在晚期實體瘤患者中聯合Talazoparib的I/IIa期試驗對首批患者給藥;2021年7月,在晚期實體瘤患者中開始了藥物聯合Niraparib或Olaparib的Ib/II期試驗。


ART-0380


開發公司為ArtiosPharma(從MDAnderson癌癥中心和ShangPharmaInnovation獲得許可開發),口服給藥,用于治療晚期實體瘤包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤。


2021年1月,在美國啟動一項開放標簽、順序分配、多中心、兩部分的I/IIa期試驗,以評估ART-0380作為單一療法或與吉西他濱聯合治療晚期或轉移性實體瘤(包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤)參與者(預期n=180)的耐受性、PK和初步療效。


ATRN-119


開發公司為AtrinPharmaceuticals(源于賓夕法尼亞大學的技術許可),用于治療包括晚期實體瘤在內的癌癥。


2019年12月,報告了臨床前數據,ATRN-119具有致癌應激、同源重組(HR)基因缺陷(BRCA和ATM)的綜合致死性,并且在臨床前動物模型中在體內有效,作為單一療法可抑制腫瘤生長并與其他藥物聯合使用可消退;另,ATRN-119在多個物種中表現出明顯的不同的耐受性特征,在每天1g的人體等效劑量下,貧血或中性粒細胞減少可忽略不計。


2021年6月,在晚期實體瘤患者(預期n=45)中進行ATRN-119的開放標簽、安全性、藥代動力學和初步療效I/IIa期研究;2021年8月,啟動了一項針對晚期實體瘤的I/IIa期試驗。


參考:

1.CurrentResearchinPharmacologyandDrugDiscovery2(2021)100017.doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100017

2.CancerTreatmentReviewsCancerTreatmentReviews(2020).doi:https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102026

3.Pharmacology&Therapeutics149(2015)124–138.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001

4.RadiotherapyandOncologyxxx(2017).doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043

5.CurrentProblemsinCancer.doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.05.002

6.Clinicalcandidateforcancertherapy,Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107518

7.PharmacologyandTherapeutics.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107450

8.CNKIdate

9.https://www.rcsb.org/

本文來源:藥智 作者:小編
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