合成致死明日之星ATR：5款新藥進(jìn)入臨床II期

來(lái)源：藥智網(wǎng)/中華小吃

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生通常并非源于單一因素，“多點(diǎn)打擊、協(xié)同作戰(zhàn)”，已成為藥物開(kāi)發(fā)的重要方式，“合成致死”為重要代表，且當(dāng)前已有“帕利”類(lèi)藥物成功上市并獲得很好的臨床反饋。除帕利類(lèi)藥物外，合成致死方向還有大量靶點(diǎn)在研，其中，ATR的開(kāi)發(fā)相對(duì)靠前，已有5款新藥進(jìn)入到臨床II期，有望成為合成致死的明日之星。

ATR激酶結(jié)構(gòu)、功能

ATR，磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶蛋白家族成員，由2644個(gè)氨基酸組成，N端為ATR相互作用蛋白(ATRIP)結(jié)合結(jié)構(gòu)域，C端為下游蛋白磷酸化的激酶結(jié)構(gòu)域。

圖1 ATR激酶結(jié)構(gòu)域分布

靶點(diǎn)激活后，可通過(guò)多種信號(hào)調(diào)控細(xì)胞周期阻滯、抑制復(fù)制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復(fù)制叉以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂等；臨床應(yīng)用最多的適應(yīng)癥領(lǐng)域?yàn)槟[瘤。

圖2 人類(lèi)ATR-ATRIP復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（PDB/5YZ0）

ATR分子通路

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)DNA存在復(fù)制壓力、損傷時(shí)，ATR被募集、激活、調(diào)控；尤其是在腫瘤細(xì)胞，其更加依賴(lài)ATR分子通路調(diào)控細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，以促進(jìn)細(xì)胞存活；但，對(duì)正常細(xì)胞影響較小。

圖3 腫瘤細(xì)胞ATR與ATM合成致死關(guān)系圖

上游、下游信號(hào)

DNA存在復(fù)制壓力或損傷，誘導(dǎo)形成相關(guān)復(fù)制蛋白復(fù)合物RPA-ssDNA，進(jìn)一步招募調(diào)控因子如ATRIP、RADs，繼而招募ATR。

ATR與其配體ATRIP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP復(fù)合物，同時(shí)發(fā)生磷酸化；之后繼續(xù)調(diào)控招募相關(guān)復(fù)合物，激活相關(guān)通路。ATR激活后，通過(guò)調(diào)節(jié)其下游調(diào)節(jié)因子（如CHK1）激活下游信號(hào)通路，從而阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，穩(wěn)定復(fù)制叉，促進(jìn)DNA修復(fù)。

圖4 DNA損傷修復(fù)細(xì)胞信號(hào)通路簡(jiǎn)圖

ATR與腫瘤之間的關(guān)系

與ATR研究最為緊密的領(lǐng)域，為腫瘤。

如，高表達(dá)致癌基因誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)失調(diào)，干擾正常的細(xì)胞周期，抑制ATR通路可以導(dǎo)致細(xì)胞毒性；再如，ATM缺陷，對(duì)ATR抑制劑更為敏感；再再如，低氧腫瘤細(xì)胞可能會(huì)造成復(fù)制壓力，導(dǎo)致其對(duì)ATR抑制作用更敏感等等。

基于上述研究及結(jié)果，目前ATR抑制劑的開(kāi)發(fā)主要是基于合成致死方向，且已有多個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段。

圖5 ATR相關(guān)的癌種分布

ATR臨床在研藥物

全球處于臨床II期的ATR抑制劑主要有Berzosertib、Ceralasertib、RP-3500、ART-0380、ATRN-119；處于臨床I期的品種主要有M-4344、M-1774、Elimusertib。下面列舉進(jìn)入到臨床II期的主要品種信息：

Berzosertib

開(kāi)發(fā)公司為MerckKGaA（從VertexPharmaceuticals獲得許可），靜脈注射，臨床用于晚期實(shí)體瘤治療。

2015年7月，在SCLC和非小細(xì)胞癌患者中啟動(dòng)了I/II期試驗(yàn)，包括卵巢癌、宮頸癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌；2016年7月，在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中啟動(dòng)了I期試驗(yàn)；2019年1月，在晚期實(shí)體瘤（包括平滑肌肉瘤和骨肉瘤）中啟動(dòng)了II期研究；2019年8月，啟動(dòng)了與拓?fù)涮婵德?lián)合的II期臨床試驗(yàn)。

Ceralasertib

開(kāi)發(fā)公司為阿斯利康，口服給藥，臨床以實(shí)體瘤為主要適應(yīng)癥。2014年10月，在晚期實(shí)體瘤中啟動(dòng)I期試驗(yàn)，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、ATM缺陷型非小細(xì)胞肺癌、胃癌、乳腺癌；2017年12月，啟動(dòng)Ceralasertib聯(lián)合Durvalumab治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期研究；2018年2月，二線(xiàn)/三線(xiàn)三陰性乳腺癌(TNBC)啟動(dòng)II期試驗(yàn)；2018年3月，Ceralasertib聯(lián)合奧拉帕利治療卵巢癌的II期試驗(yàn)啟動(dòng)；2020年12月，啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體惡性腫瘤患者的II期試驗(yàn)，包括轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

RP-3500

開(kāi)發(fā)公司為RepareTherapeutics，口服給藥，用于具有特定基因組（如ATM基因）不穩(wěn)定性相關(guān)基因組改變的晚期實(shí)體瘤。

2020年7月，在晚期實(shí)體瘤患者中聯(lián)合Talazoparib的I/IIa期試驗(yàn)對(duì)首批患者給藥；2021年7月，在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)始了藥物聯(lián)合Niraparib或Olaparib的Ib/II期試驗(yàn)。

ART-0380

開(kāi)發(fā)公司為ArtiosPharma（從MDAnderson癌癥中心和ShangPharmaInnovation獲得許可開(kāi)發(fā)），口服給藥，用于治療晚期實(shí)體瘤包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤。

2021年1月，在美國(guó)啟動(dòng)一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、順序分配、多中心、兩部分的I/IIa期試驗(yàn)，以評(píng)估ART-0380作為單一療法或與吉西他濱聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤）參與者（預(yù)期n=180）的耐受性、PK和初步療效。

ATRN-119

開(kāi)發(fā)公司為AtrinPharmaceuticals（源于賓夕法尼亞大學(xué)的技術(shù)許可），用于治療包括晚期實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥。

2019年12月，報(bào)告了臨床前數(shù)據(jù)，ATRN-119具有致癌應(yīng)激、同源重組(HR)基因缺陷（BRCA和ATM）的綜合致死性，并且在臨床前動(dòng)物模型中在體內(nèi)有效，作為單一療法可抑制腫瘤生長(zhǎng)并與其他藥物聯(lián)合使用可消退；另，ATRN-119在多個(gè)物種中表現(xiàn)出明顯的不同的耐受性特征，在每天1g的人體等效劑量下，貧血或中性粒細(xì)胞減少可忽略不計(jì)。

2021年6月，在晚期實(shí)體瘤患者（預(yù)期n=45）中進(jìn)行ATRN-119的開(kāi)放標(biāo)簽、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效I/IIa期研究；2021年8月，啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤的I/IIa期試驗(yàn)。

參考：

1.CurrentResearchinPharmacologyandDrugDiscovery2(2021)100017.doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100017

2.CancerTreatmentReviewsCancerTreatmentReviews(2020).doi:https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102026

3.Pharmacology&Therapeutics149(2015)124–138.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001

4.RadiotherapyandOncologyxxx(2017).doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043

5.CurrentProblemsinCancer.doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.05.002

6.Clinicalcandidateforcancertherapy,Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107518

7.PharmacologyandTherapeutics.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107450

8.CNKIdate

9.https://www.rcsb.org/