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合成致死明日之星ATR:5款新藥進(jìn)入臨床II期

合成致死明日之星ATR:5款新藥進(jìn)入臨床II期 來(lái)源:藥智網(wǎng)/中華小吃 越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的發(fā)生通常并非源于單一因素,“多點(diǎn)打擊、協(xié)同作戰(zhàn)”,已成為藥物開(kāi)發(fā)的重要方式,“合成致死”為重要代表,且當(dāng)前已有“帕利”類(lèi)藥物成功上市并獲得很好的臨床反

合成致死明日之星ATR:5款新藥進(jìn)入臨床II期

來(lái)源:藥智網(wǎng)/中華小吃


越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的發(fā)生通常并非源于單一因素,“多點(diǎn)打擊、協(xié)同作戰(zhàn)”,已成為藥物開(kāi)發(fā)的重要方式,“合成致死”為重要代表,且當(dāng)前已有“帕利”類(lèi)藥物成功上市并獲得很好的臨床反饋。除帕利類(lèi)藥物外,合成致死方向還有大量靶點(diǎn)在研,其中,ATR的開(kāi)發(fā)相對(duì)靠前,已有5款新藥進(jìn)入到臨床II期,有望成為合成致死的明日之星。


ATR激酶結(jié)構(gòu)、功能


ATR,磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶蛋白家族成員,由2644個(gè)氨基酸組成,N端為ATR相互作用蛋白(ATRIP)結(jié)合結(jié)構(gòu)域,C端為下游蛋白磷酸化的激酶結(jié)構(gòu)域。



圖1 ATR激酶結(jié)構(gòu)域分布


靶點(diǎn)激活后,可通過(guò)多種信號(hào)調(diào)控細(xì)胞周期阻滯、抑制復(fù)制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復(fù)制叉以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂等;臨床應(yīng)用最多的適應(yīng)癥領(lǐng)域?yàn)槟[瘤。



圖2 人類(lèi)ATR-ATRIP復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)(PDB/5YZ0)


ATR分子通路


當(dāng)細(xì)胞內(nèi)DNA存在復(fù)制壓力、損傷時(shí),ATR被募集、激活、調(diào)控;尤其是在腫瘤細(xì)胞,其更加依賴(lài)ATR分子通路調(diào)控細(xì)胞DNA損傷修復(fù),以促進(jìn)細(xì)胞存活;但,對(duì)正常細(xì)胞影響較小。


圖3 腫瘤細(xì)胞ATR與ATM合成致死關(guān)系圖


上游、下游信號(hào)


DNA存在復(fù)制壓力或損傷,誘導(dǎo)形成相關(guān)復(fù)制蛋白復(fù)合物RPA-ssDNA,進(jìn)一步招募調(diào)控因子如ATRIP、RADs,繼而招募ATR。


ATR與其配體ATRIP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP復(fù)合物,同時(shí)發(fā)生磷酸化;之后繼續(xù)調(diào)控招募相關(guān)復(fù)合物,激活相關(guān)通路。ATR激活后,通過(guò)調(diào)節(jié)其下游調(diào)節(jié)因子(如CHK1)激活下游信號(hào)通路,從而阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,穩(wěn)定復(fù)制叉,促進(jìn)DNA修復(fù)。


圖4 DNA損傷修復(fù)細(xì)胞信號(hào)通路簡(jiǎn)圖


ATR與腫瘤之間的關(guān)系


與ATR研究最為緊密的領(lǐng)域,為腫瘤。


如,高表達(dá)致癌基因誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)失調(diào),干擾正常的細(xì)胞周期,抑制ATR通路可以導(dǎo)致細(xì)胞毒性;再如,ATM缺陷,對(duì)ATR抑制劑更為敏感;再再如,低氧腫瘤細(xì)胞可能會(huì)造成復(fù)制壓力,導(dǎo)致其對(duì)ATR抑制作用更敏感等等。


基于上述研究及結(jié)果,目前ATR抑制劑的開(kāi)發(fā)主要是基于合成致死方向,且已有多個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段。


圖5 ATR相關(guān)的癌種分布


ATR臨床在研藥物


全球處于臨床II期的ATR抑制劑主要有Berzosertib、Ceralasertib、RP-3500、ART-0380、ATRN-119;處于臨床I期的品種主要有M-4344、M-1774、Elimusertib。下面列舉進(jìn)入到臨床II期的主要品種信息:


Berzosertib



開(kāi)發(fā)公司為MerckKGaA(從VertexPharmaceuticals獲得許可),靜脈注射,臨床用于晚期實(shí)體瘤治療。


2015年7月,在SCLC和非小細(xì)胞癌患者中啟動(dòng)了I/II期試驗(yàn),包括卵巢癌、宮頸癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌;2016年7月,在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中啟動(dòng)了I期試驗(yàn);2019年1月,在晚期實(shí)體瘤(包括平滑肌肉瘤和骨肉瘤)中啟動(dòng)了II期研究;2019年8月,啟動(dòng)了與拓?fù)涮婵德?lián)合的II期臨床試驗(yàn)。


Ceralasertib



開(kāi)發(fā)公司為阿斯利康,口服給藥,臨床以實(shí)體瘤為主要適應(yīng)癥。2014年10月,在晚期實(shí)體瘤中啟動(dòng)I期試驗(yàn),包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、ATM缺陷型非小細(xì)胞肺癌、胃癌、乳腺癌;2017年12月,啟動(dòng)Ceralasertib聯(lián)合Durvalumab治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的II期研究;2018年2月,二線(xiàn)/三線(xiàn)三陰性乳腺癌(TNBC)啟動(dòng)II期試驗(yàn);2018年3月,Ceralasertib聯(lián)合奧拉帕利治療卵巢癌的II期試驗(yàn)啟動(dòng);2020年12月,啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體惡性腫瘤患者的II期試驗(yàn),包括轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。


RP-3500


開(kāi)發(fā)公司為RepareTherapeutics,口服給藥,用于具有特定基因組(如ATM基因)不穩(wěn)定性相關(guān)基因組改變的晚期實(shí)體瘤。


2020年7月,在晚期實(shí)體瘤患者中聯(lián)合Talazoparib的I/IIa期試驗(yàn)對(duì)首批患者給藥;2021年7月,在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)始了藥物聯(lián)合Niraparib或Olaparib的Ib/II期試驗(yàn)。


ART-0380


開(kāi)發(fā)公司為ArtiosPharma(從MDAnderson癌癥中心和ShangPharmaInnovation獲得許可開(kāi)發(fā)),口服給藥,用于治療晚期實(shí)體瘤包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤。


2021年1月,在美國(guó)啟動(dòng)一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、順序分配、多中心、兩部分的I/IIa期試驗(yàn),以評(píng)估ART-0380作為單一療法或與吉西他濱聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤(包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤)參與者(預(yù)期n=180)的耐受性、PK和初步療效。


ATRN-119


開(kāi)發(fā)公司為AtrinPharmaceuticals(源于賓夕法尼亞大學(xué)的技術(shù)許可),用于治療包括晚期實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥。


2019年12月,報(bào)告了臨床前數(shù)據(jù),ATRN-119具有致癌應(yīng)激、同源重組(HR)基因缺陷(BRCA和ATM)的綜合致死性,并且在臨床前動(dòng)物模型中在體內(nèi)有效,作為單一療法可抑制腫瘤生長(zhǎng)并與其他藥物聯(lián)合使用可消退;另,ATRN-119在多個(gè)物種中表現(xiàn)出明顯的不同的耐受性特征,在每天1g的人體等效劑量下,貧血或中性粒細(xì)胞減少可忽略不計(jì)。


2021年6月,在晚期實(shí)體瘤患者(預(yù)期n=45)中進(jìn)行ATRN-119的開(kāi)放標(biāo)簽、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效I/IIa期研究;2021年8月,啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤的I/IIa期試驗(yàn)。


參考:

1.CurrentResearchinPharmacologyandDrugDiscovery2(2021)100017.doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100017

2.CancerTreatmentReviewsCancerTreatmentReviews(2020).doi:https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102026

3.Pharmacology&Therapeutics149(2015)124–138.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001

4.RadiotherapyandOncologyxxx(2017).doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043

5.CurrentProblemsinCancer.doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.05.002

6.Clinicalcandidateforcancertherapy,Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107518

7.PharmacologyandTherapeutics.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107450

8.CNKIdate

9.https://www.rcsb.org/

本文來(lái)源:藥智 作者:小編
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