新冠疫苗混合接種重磅數據公布！打“加強針”勢在必行？

來源：藥智網/唐捐

公開信息顯示，今年9月以來，全國已有多個省份開打新冠疫苗“加強針”，包括安徽、福建、河南、黑龍江、湖北、新疆、遼寧、天津、山西、山東、重慶、湖南、云南、貴州、廣西、浙江、廣東、海南等。從接種對象來看，各地普遍針對接種兩劑次滅活疫苗及一劑次康希諾腺病毒載體疫苗滿6個月的18歲以上人群開展加強免疫，也有部分地區只為完成量兩劑次滅活疫苗接種者提供加強免疫。

雖然目前已有包括科興、阿斯利康、Moderna、輝瑞在內的公司披露了接種加強針后的研究數據，但對于大家關心的“混合接種”仍然缺乏充足的數據支持。

首個輝瑞、Moderna和強生加強針的混合接種研究結果公布

近日，來自貝勒醫學院的研究者們公布了首個輝瑞、Moderna和強生加強針(booster)的混合接種研究結果，發表于預印本medRxiv 上，未經同行評審。

這項在美國十個地區進行的1/2期開放標簽臨床試驗，共召集458名成年人參加，平均年齡 50-55 歲，他們都沒有既往SARS-CoV-2 感染史，并且在入組至少 12周前接受過三種 EUA Covid-19疫苗（Moderna mRNA-1273 100-mcg、Janssen Ad26.COV2.S 5x1010 病毒顆粒、或 Pfizer-BioNTech BNT162b2 30-mcg）中的一種。然后再接受加強免疫注射三種疫苗中的一種，一共九種組合方式。參與者在第 1 天（接種前）、第 15 天和第 29 天收集血液用于免疫原性評估，在接種疫苗后 7 天內記錄不良事件 (AE)（表1）。

表1. 報名臨床試驗參加者的特征

研究人員發現，接受加強針之前，與輝瑞或Moderna疫苗相比，接受強生疫苗的人的基線血清結合抗體要低3到15倍。在檢查中和抗體時，來自Moderna參與者的所有血清都對參考菌株具有增強前中和活性，而16%的強生參與者和3%的輝瑞參與者沒有可檢測到的中和活性（表2）。這表明在接受加強針之前，mRNA疫苗的中和抗體水平可能高于腺病毒載體疫苗。

但是在接種不同疫苗的加強針后，接種過輝瑞、Moderna或強生疫苗的成年人血清結合抗體水平都顯著增加，第 15 天幾何平均滴度(GMT)增加4.6至 56倍。異源加強——所謂“混合搭配”COVID 疫苗系列是安全的，并且產生的免疫反應增加與同源加強疫苗（單一搭配）相當或更大（6.2-76倍vs. 4.2-20倍）(表2)。此外，96-100% 的參與者在使用輝瑞或 Moderna 進行加強治療后，血清結合抗體至少增加了兩倍。在檢查針對Delta變體的免疫原性時，他們表示，與參考菌株相比，加強針對Delta變體的免疫原性低約三到五倍，并且結論在各種疫苗組合之間相似。

表2. SARS-CoV-2 IgG 結合和中和抗體檢測

在安全性方面，研究者發現，免疫反應增幅最大的是那些接受過強生單劑系列疫苗，然后搭配輝瑞或Moderna加強針的參與者，分別增加了33倍和56倍。另外研究者報告了兩種嚴重的AE：急性腎功能衰竭和急性膽囊炎，兩者都被判斷為與疫苗無關。一個嚴重的AE被認為與加強針有關：在接種強生疫苗后的第二天，嘔吐導致醫療減毒?？傮w而言，16%的 Moderna boost、12%的Johnson & Johnson boost和14%的Pfizer boost接受者報告了與疫苗相關的AE。大多數為2級或更低，有4個3級AE：Moderna和強生組中的1例嘔吐，強生組中的疲勞和失眠各1例。最常見的全身性AE是不適、肌痛和頭痛，可能在接受加強針后1-3天發生（圖1）。

圖1.接種各類加強針后的不良反應報告

然而，這項研究的作者最后指出，該研究并非旨在“直接比較不同加強針方案之間的反應”，因為樣本量不足，而且該組的人口統計數據不代表美國人口。

國產冠疫苗“加強針”混合接種進展

新冠病毒屬于正鏈RNA病毒，基因組在復制時發生突變的概率較高；換言之，新冠病毒很容易發生變異。且隨著以Delta為代表的病毒載量高、傳播能力強、傳播速度快、可能導致疾病嚴重程度增加的變異毒株襲來，很有可能發生“抗原漂移”，從而使得新冠疫苗有效保護率下降或不排除現有疫苗有失效可能。

在目前Delta及其他新冠病毒變異株流行的背景下，不同技術路線疫苗開展異源初免-加強的序貫免疫策略是疫苗應用領域的一個重要研究方向，為進一步增強各技術路線疫苗的免疫效果提供了新的解決方案。

8月9日，艾棣維欣的新冠DNA候選疫苗(INO-4800/pGX9501)（簡稱“新冠DNA疫苗”），已獲準與科興中維的新冠滅活疫苗克爾來福?(CoronaVac)開展探索序貫免疫策略的臨床試驗。試驗采用新冠DNA疫苗與新冠滅活疫苗進行相互交叉的異源初免-加強(Heterologous prime-boost)序貫免疫接種方案，探索受試者在各接種方案下的安全性、體液免疫反應和細胞免疫反應水平等臨床指標。

新冠DNA疫苗與新冠滅活疫苗克爾來福?已完成的相互交叉的異源初免-加強的序貫免疫臨床前動物試驗結果表明，序貫免疫策略能激發高水平特異性結合抗體、中和抗體，及抗原特異性的細胞免疫反應。

小結

根據目前的研究，無論是那種技術路線疫苗，接種加強針都可以使中和抗體水平大幅升高。實際上，對于疫苗供應充足的國家來說，加強針的接種范圍已比較普遍，比如以色列全民加強接種，再比如美國CDC主任Rochelle Walensky強制通過了高危工作人員的加強接種決議，國內加強針鋪開腳步也在加速。

異源加強針一直是一個熱門討論話題，但由于缺乏數據，美國聯邦機構尚未正式建議“混合”不同的疫苗方案。例如，輝瑞的COVID-19加強針僅被授權用于接受過輝瑞疫苗系列的人。異源免疫增強策略可能提供免疫學優勢，以優化當前可用疫苗所實現的保護的廣度和期限，還可以簡化接種加強疫苗的后勤工作，但目前的研究樣本量都比較小，還需要更多的數據支持。

參考資料：

Heterologous SARS-CoV-2 Booster Vaccinations: Preliminary Report. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.10.10.21264827v1

責任編輯：琉璃

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