抗癌藥如何證明自己“有效”？

來源：藥智網(wǎng)/中華小吃

藥物，最核心的使命是治病救人。

一款抗癌藥，在臨床過程中不斷證實(shí)其有效的前提，是來自臨床前藥效學(xué)數(shù)據(jù)所顯現(xiàn)的效力。那么，抗癌藥是通過哪些試驗(yàn)來證實(shí)其在非臨床階段的效力呢？其研發(fā)思路又有何要求呢？

作用機(jī)制與主要藥效

首先是確定靶點(diǎn)。說清楚候選藥物的作用機(jī)制問題，有助于臨床前選擇合適的模型、合適的藥效學(xué)評價(jià)指標(biāo)。

對于尚未有同類藥物上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物，如臨床前藥效活性弱于常用治療藥物，應(yīng)高度關(guān)注作用機(jī)制與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以支持其有效性潛力和臨床價(jià)值的判斷。

而倘若已有同類藥物上市或臨床進(jìn)行中，耐受劑量下的體外藥效，要求不比同類藥物差，最好能做到活性更強(qiáng)、靶點(diǎn)選擇性更強(qiáng)、并帶有一定的抗耐藥。

舉例1：首個(gè)上市的Cdk4/6抑制劑，Palbociclib。在早期的臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)中，進(jìn)行了部分如下表所示的試驗(yàn)。針對于相應(yīng)的試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)如下：PD 0332991是Cdk4和Cdk6的激酶抑制劑；IC50值≤10nM；體外對Rb陽性腫瘤細(xì)胞具有抗增殖作用，阻滯G1期進(jìn)入到S期；Cdk4磷酸化位點(diǎn)的絲氨酸780/795，顯示出Rb磷酸化減少；體內(nèi)PD0332991對多種Rb陽性腫瘤消退或停滯具明顯作用；腫瘤組織中檢測到Rb上絲氨酸780的磷酸化狀態(tài)，并與抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)。

舉例2：第4個(gè)上市的Cdk4/6抑制劑，Trilaciclib。其開展的非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)部分如下表所示，不難看出，第4個(gè)上市的同類藥物是在首個(gè)藥物的藥效學(xué)基礎(chǔ)上又?jǐn)U展了部分有針對性的藥效試驗(yàn)。

Trilaciclib的酶活性試驗(yàn)，也進(jìn)一步說明了其活性是不劣于（優(yōu)于）首個(gè)上市的藥物Palbociclib，數(shù)據(jù)如下圖所示。

圖1 Trilaciclib對Cdk4/6及其他Cdks的抑制活性

PS：并不是所有的候選藥物都能說清靶點(diǎn)和作用機(jī)制，并通過明確的試驗(yàn)進(jìn)行佐證，但就是能體現(xiàn)很好的臨床前抗瘤藥效。通常，異種移植模型上的抑瘤效果是藥效評價(jià)的主要指標(biāo)，如果藥效較強(qiáng)，那么即使作用機(jī)制不明確，也可提示具有一定的臨床開發(fā)價(jià)值，可在臨床期間對作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。如果藥效較弱，研究者的工作就會增加很多。

PK（ADME）研究的重要性

為了更為精準(zhǔn)地了解藥物劑量與時(shí)間的變化規(guī)律，需要做PK研究，以獲得暴露量、起效時(shí)間、維持時(shí)間等數(shù)據(jù)；這些數(shù)據(jù)可以為后期的臨床試驗(yàn)方案提供重要的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，如劑量的設(shè)定，每日攝入劑量及次數(shù)等等。除上述信息外，PK數(shù)據(jù)還可結(jié)合TK(毒代)數(shù)據(jù)在臨床前推測藥物的安全范圍，回顧性分析表明用暴露量計(jì)算的安全范圍比用劑量準(zhǔn)確。

這里的例子我們還是舉首個(gè)上市的Cdk4/6抑制劑Palbociclib。其absorption試驗(yàn)題目主要3個(gè)，首個(gè)為“Single dose pharmacokinetics, dose proportionality, and oral (PO)bioavailability of PD 0332991 in rats following intravenous administration of PD 0332991-0002C and PO Administration of PD 0332991-0054”。結(jié)果如下圖所示。

圖2 absorption試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果（1）

另一項(xiàng)試驗(yàn)題目為“Single dose pharmacokinetics and oral bioavailability of PD 0332991 in male beagle dogs following intravenous administration of PD 0332991-0002C and oral administration of PD 0332991-0054”；結(jié)果如下圖所示。

圖3 absorption試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果（2）

再一項(xiàng)試驗(yàn)題目為“Single dose pharmacokinetics and oral bioavailability of PD 0332991 in male Cynomolgus monkeys following intravenous administration of PD 0332991-0002C and oral administration of PD 0332991-0054”；結(jié)果如下圖所示。

圖4 absorption試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果（3）

這里由于篇幅的原因，對于“ADME”中的“DME”數(shù)據(jù)不在此進(jìn)行體現(xiàn)，詳細(xì)信息見可見FDA官網(wǎng)。

另一個(gè)例子，還是舉第4個(gè)上市的Cdk4/6抑制劑，Trilaciclib的吸收結(jié)果，來進(jìn)行對比分析。Trilaciclib的給藥方式為靜脈給藥，靜脈輸注后，大鼠和狗的血漿暴露大致與劑量成比例地增加；一項(xiàng)體外測試，還顯示出具有一定腦滲透的“低”潛力；且在大鼠和狗的放射性標(biāo)記[14C]-trilaciclib質(zhì)量平衡研究中證實(shí)了腦分布的低潛力，顯示出“低”的腦放射性。

而對于Trilaciclib的“DME”，在官方報(bào)告中，相對于首個(gè)上市的品種Palbociclib，研究內(nèi)容并沒有披露太多。

抓核心、跟進(jìn)展、優(yōu)化開發(fā)策略

同靶點(diǎn)、同類藥物、同質(zhì)化的嚴(yán)重泛濫，一定程度上，在我國已經(jīng)形成了品種“內(nèi)卷”，如何在保證開發(fā)成功率的同時(shí)，另辟新徑，走出一片自己的領(lǐng)域特色，是腫瘤新藥研發(fā)的重要關(guān)注內(nèi)容之一。

我們繼續(xù)說上述的Cdk4/6抑制劑...之前上市的3個(gè)Cdk4/6抑制劑的臨床適應(yīng)癥，大都是晚期乳腺癌；而Trilaciclib獲批上市的臨床適應(yīng)癥是用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制。

為什么是小細(xì)胞肺癌？藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明，抑制Cdk4/6介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯依賴于Rb，Trilaciclib對缺乏Rb信號通路的細(xì)胞增殖沒有影響。幾項(xiàng)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SCLC缺乏Rb介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)，故預(yù)計(jì)Trilaciclib不會有效地直接阻止SCLC腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，因此需要在指定的SCLC人群中使用細(xì)胞毒性化療藥物，而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其在指定人群中的作用是拮抗細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑的有害骨髓抑制作用。基于靶點(diǎn)基因水平的理解和機(jī)理的深入研究，最終一步步確定了Trilaciclib的首個(gè)臨床獲批適應(yīng)癥。

結(jié)語

綜上，抗腫瘤藥物臨床療效的基礎(chǔ)，往前推自然是非臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持；非臨床試驗(yàn)的有效性需要通過多途徑多角度進(jìn)行驗(yàn)證，且試驗(yàn)方案還要合理，給出的數(shù)據(jù)要有力度；同靶點(diǎn)同系列藥物，雖然種子相似，但往往會開出不一樣的花朵，促進(jìn)臨床進(jìn)展的同時(shí)，更多的是對開發(fā)過程的思考。本文僅以抗腫瘤藥物非臨床試驗(yàn)的藥效特點(diǎn)進(jìn)行淺談，并以Cdk4/6抑制劑家族進(jìn)行舉例，希望能給各位同仁帶來一些啟示。

參考：

1. FDA官網(wǎng)藥品信息

2. 抗腫瘤藥物非臨床藥效學(xué)研究的一般考慮.

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