抗癌藥如何證明自己“有效”？

來源：藥智網/中華小吃

藥物，最核心的使命是治病救人。

一款抗癌藥，在臨床過程中不斷證實其有效的前提，是來自臨床前藥效學數據所顯現的效力。那么，抗癌藥是通過哪些試驗來證實其在非臨床階段的效力呢？其研發思路又有何要求呢？

作用機制與主要藥效

首先是確定靶點。說清楚候選藥物的作用機制問題，有助于臨床前選擇合適的模型、合適的藥效學評價指標。

對于尚未有同類藥物上市或進入臨床試驗的候選藥物，如臨床前藥效活性弱于常用治療藥物，應高度關注作用機制與腫瘤發生發展的關系，以支持其有效性潛力和臨床價值的判斷。

而倘若已有同類藥物上市或臨床進行中，耐受劑量下的體外藥效，要求不比同類藥物差，最好能做到活性更強、靶點選擇性更強、并帶有一定的抗耐藥。

舉例1：首個上市的Cdk4/6抑制劑，Palbociclib。在早期的臨床前藥效學試驗中，進行了部分如下表所示的試驗。針對于相應的試驗結果，總結如下：PD 0332991是Cdk4和Cdk6的激酶抑制劑；IC50值≤10nM；體外對Rb陽性腫瘤細胞具有抗增殖作用，阻滯G1期進入到S期；Cdk4磷酸化位點的絲氨酸780/795，顯示出Rb磷酸化減少；體內PD0332991對多種Rb陽性腫瘤消退或停滯具明顯作用；腫瘤組織中檢測到Rb上絲氨酸780的磷酸化狀態，并與抗腫瘤反應相關。

舉例2：第4個上市的Cdk4/6抑制劑，Trilaciclib。其開展的非臨床藥效學試驗部分如下表所示，不難看出，第4個上市的同類藥物是在首個藥物的藥效學基礎上又擴展了部分有針對性的藥效試驗。

Trilaciclib的酶活性試驗，也進一步說明了其活性是不劣于（優于）首個上市的藥物Palbociclib，數據如下圖所示。

圖1 Trilaciclib對Cdk4/6及其他Cdks的抑制活性

PS：并不是所有的候選藥物都能說清靶點和作用機制，并通過明確的試驗進行佐證，但就是能體現很好的臨床前抗瘤藥效。通常，異種移植模型上的抑瘤效果是藥效評價的主要指標，如果藥效較強，那么即使作用機制不明確，也可提示具有一定的臨床開發價值，可在臨床期間對作用機制進行深入研究。如果藥效較弱，研究者的工作就會增加很多。

PK（ADME）研究的重要性

為了更為精準地了解藥物劑量與時間的變化規律，需要做PK研究，以獲得暴露量、起效時間、維持時間等數據；這些數據可以為后期的臨床試驗方案提供重要的數據基礎，如劑量的設定，每日攝入劑量及次數等等。除上述信息外，PK數據還可結合TK(毒代)數據在臨床前推測藥物的安全范圍，回顧性分析表明用暴露量計算的安全范圍比用劑量準確。

這里的例子我們還是舉首個上市的Cdk4/6抑制劑Palbociclib。其absorption試驗題目主要3個，首個為“Single dose pharmacokinetics, dose proportionality, and oral (PO)bioavailability of PD 0332991 in rats following intravenous administration of PD 0332991-0002C and PO Administration of PD 0332991-0054”。結果如下圖所示。

圖2 absorption試驗試驗結果（1）

另一項試驗題目為“Single dose pharmacokinetics and oral bioavailability of PD 0332991 in male beagle dogs following intravenous administration of PD 0332991-0002C and oral administration of PD 0332991-0054”；結果如下圖所示。

圖3 absorption試驗試驗結果（2）

再一項試驗題目為“Single dose pharmacokinetics and oral bioavailability of PD 0332991 in male Cynomolgus monkeys following intravenous administration of PD 0332991-0002C and oral administration of PD 0332991-0054”；結果如下圖所示。

圖4 absorption試驗試驗結果（3）

這里由于篇幅的原因，對于“ADME”中的“DME”數據不在此進行體現，詳細信息見可見FDA官網。

另一個例子，還是舉第4個上市的Cdk4/6抑制劑，Trilaciclib的吸收結果，來進行對比分析。Trilaciclib的給藥方式為靜脈給藥，靜脈輸注后，大鼠和狗的血漿暴露大致與劑量成比例地增加；一項體外測試，還顯示出具有一定腦滲透的“低”潛力；且在大鼠和狗的放射性標記[14C]-trilaciclib質量平衡研究中證實了腦分布的低潛力，顯示出“低”的腦放射性。

而對于Trilaciclib的“DME”，在官方報告中，相對于首個上市的品種Palbociclib，研究內容并沒有披露太多。

抓核心、跟進展、優化開發策略

同靶點、同類藥物、同質化的嚴重泛濫，一定程度上，在我國已經形成了品種“內卷”，如何在保證開發成功率的同時，另辟新徑，走出一片自己的領域特色，是腫瘤新藥研發的重要關注內容之一。

我們繼續說上述的Cdk4/6抑制劑...之前上市的3個Cdk4/6抑制劑的臨床適應癥，大都是晚期乳腺癌；而Trilaciclib獲批上市的臨床適應癥是用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制。

為什么是小細胞肺癌？藥理學數據表明，抑制Cdk4/6介導的細胞周期停滯依賴于Rb，Trilaciclib對缺乏Rb信號通路的細胞增殖沒有影響。幾項藥理學研究發現，SCLC缺乏Rb介導的細胞信號傳導，故預計Trilaciclib不會有效地直接阻止SCLC腫瘤細胞的細胞周期進程，因此需要在指定的SCLC人群中使用細胞毒性化療藥物，而進一步的研究發現，其在指定人群中的作用是拮抗細胞毒性化學治療劑的有害骨髓抑制作用。基于靶點基因水平的理解和機理的深入研究，最終一步步確定了Trilaciclib的首個臨床獲批適應癥。

結語

綜上，抗腫瘤藥物臨床療效的基礎，往前推自然是非臨床試驗的數據支持；非臨床試驗的有效性需要通過多途徑多角度進行驗證，且試驗方案還要合理，給出的數據要有力度；同靶點同系列藥物，雖然種子相似，但往往會開出不一樣的花朵，促進臨床進展的同時，更多的是對開發過程的思考。本文僅以抗腫瘤藥物非臨床試驗的藥效特點進行淺談，并以Cdk4/6抑制劑家族進行舉例，希望能給各位同仁帶來一些啟示。

參考：

1. FDA官網藥品信息

2. 抗腫瘤藥物非臨床藥效學研究的一般考慮.

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