今年9月，在由國際肺癌研究協會舉辦的2021年第22屆世界肺癌大會上，近年來在晚期肺癌治療中一路“乘風破浪”的PD-(L)1抗體藥物，再度成為最耀眼的明星。

包括本土創新藥企基石藥業的舒格利單抗（抗PD-L1單克隆抗體）在內的多款PD-(L)1公布了一線治療IV期非小細胞肺癌（NSCLC）的最新研究數據。PD-(L)1作為肺癌免疫治療方案中已經取得極大成功的一種，更多新藥的研發上市，意味著相關患者群體將獲得更大的生存希望。

據國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer, IARC)發布的最新全球癌癥統計報告，在2020年，全球癌癥死亡病例996萬例，其中肺癌180萬例，遠超其他癌癥類型。

在中國，2020年有300萬人死于癌癥，其中71萬是肺癌——相當于平均每45秒就有一個生命因肺癌而消逝。

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肺癌為什么難治？一方面，癌細胞雖然是因基因突變而“黑化”的人體細胞，畢竟仍是人體細胞，要消滅它們，幾乎注定是“殺敵一千，自損八百”；另一方面，癌細胞比正常細胞生長更快、適應力更強，還會欺騙人體免疫系統。或許正因如此，美國腫瘤家悉達多·穆克吉在《眾病之王：癌癥傳》中寫道：“癌是我們自身的一個更完美的版本。”

肺癌類型的復雜性，也給藥物研發設置了不小的障礙。根據肺癌細胞的形態特點，可以分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），后者約占所有肺癌的85%，其中又包括腺癌、鱗癌和大細胞癌。而根據基因突變的不同，肺癌的亞型還可以進一步劃分。因此可以說：肺癌不是一種疾病，而是多達幾十種病的組合。

從上世紀30年代第一例成功的肺葉切除術至今，肺癌治療理念不斷進步，在傳統的手術切除病灶和放療、化療之外，還發展出了更加精準的分子靶向治療和免疫療法。尤其是以PD-(L)1為代表的免疫療法，更是在近幾年讓肺癌治療發生了革命性的變化。

盡管當前肺癌死亡率仍居高不下，但晚期患者的生存期正在逐漸延長，生活質量不斷提高，帶癌生存超過5年、10年的患者越來越多。

肺癌是一種古老的惡疾，我國古代就有“胸中氣滿，喘息不便，內痛引肩項……十月之內死”的記錄，從“十月之內死”，到如今還能搏上幾個回合，與肺癌的戰斗雖然前路漫漫，現代醫學至少已經讓我們看到了一線曙光。

肺癌治療“三駕馬車”：手術、放療、化療

通過手術治療肺癌的嘗試最早可追溯到19世紀，但直到1933年，才第一次獲得真正意義上的成功：一名48歲的美國醫生患上支氣管鱗狀細胞癌，華盛頓大學巴恩斯醫院外科醫師Evarts Ambrose Graham為其實施了開胸手術，將病變的肺葉全部切除。打開胸腔極易導致感染、大出血或呼吸衰竭，但Graham胸有成竹，十多年前，他參加“西班牙大流感”防治時，發明了一種通過扎緊肺門來阻擋空氣進入肺部以防止感染的方法，在這次手術中，他如法炮制，結果大獲成功。術后，那名醫生奇跡般地又活了30年。

不可否認，這次成功存在許多偶然，但它第一次驗證了手術治療肺癌的價值。人一共有五片肺葉，對于肺功能正常的患者，即使切除一片，其它肺葉也可以通過代償性膨脹，逐漸彌補一部分肺功能。8年后，在中國北京，協和醫院也完成了全肺切除的“亞洲第一刀”。

直到今天，手術切除仍是早期肺癌最直接有效的治手段，最初的開胸手術也逐步發展到胸腔鏡微創手術，以減輕創痛，降低感染風險。對于相對早期的肺癌，通過手術完全切除癌腫、臨近組織及局部轉移淋巴結，配合放療、化療等綜合治療，理論上可以實現根治。

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而放療，是利用高能射線來攻擊癌細胞，包括傳統光子放療、新型質子和重離子放療。

放療的歷史，要從20世紀初說起。

1895年，德國人倫琴發現了X射線，這一發現很快引起了醫學界的關注。1898年，居里夫婦發現了放射性元素鐳，為放射性治療奠定了基礎。僅在數年后，醫學界就開啟了用X射線治療腫瘤的先河。1934年，法國放射學家Henri Coutard針對治療劑量、時間、模式和防護措施等問題，提出了系列解決方案，正式讓放療成為一種癌癥治療手段。

對于不適合手術的早期肺癌，或腫瘤太大無法直接手術，或針對轉移性病灶，放療是常見的治療選擇。而在手術后進行放療，也可以消滅殘存的癌細胞，降低復發率。

由于放射線的無差別攻擊，在殺滅癌細胞的同時，也會對周圍的健康細胞造成傷害，因此經常會出現疲勞、惡心、體重下降、皮膚損害等副作用。為減輕副作用，現代放療越來越強調精準打擊，以降低健康細胞受輻射的劑量。

如果說手術切除肺葉是“斷臂求生”，放療是“玉石俱焚”，那么化療就堪稱“以毒攻毒”。

化療是將化學藥物通過口服或靜脈注射進入體內，隨著血液循環到達全身，以抑制癌細胞增殖，逐步消除癌癥病灶。

兩次世界大戰中臭名昭著的化學武器芥子氣，意外地讓醫學專家獲得了“靈感”，他們發現中毒者體內的白細胞數量顯著下降，芥子氣似乎對細胞分裂具有抑制作用。20世紀40年代，氮芥（將芥子氣中的硫變換為氮）被用于治療淋巴瘤，取得了短暫的療效。到了60年代，目前NSCLC常用的大部分化療藥物（如長春堿、順鉑等）都已被發現。

化療是一種系統性的治療手段，相比只限于局部治療的手術和放療，具有獨到的優勢。對于發生遠處轉移的晚期肺癌患者，化療是最重要的治療手段之一。此外，化療也可以作為手術的輔助，用于術前縮小腫瘤體積、術后殺滅遺留癌細胞。

不過，化療藥物在殺死快速分裂的癌細胞時，也會對其他細胞造成傷害，如毛囊細胞、造血干細胞、消化道上皮細胞，接受化療的患者往往會出現脫發、腹瀉、免疫系統受損等副作用，化療藥物用得太少，殺不死癌細胞，用得過量，會對患者造成嚴重的額外傷害，甚至導致死亡。因此，化療劑量和療程必須嚴格控制。

分子靶向藥：精確狙擊癌細胞

肺癌治療的傳統“三駕馬車”——手術、放療和化療——為延長患者生命做出了巨大貢獻，但它們各自的局限性也一目了然：很多肺癌患者確診即晚期，手術雖然可以切除原發病灶，但對轉移的癌細胞無能為力；放療和化療雖然威力巨大，其副作用也讓人“投鼠忌器”。

如果把癌癥治療比作射擊，直到致癌基因的發現，才算是摘下了蒙在射手眼睛上的紗布，并為其裝上了瞄準鏡。

關于致癌基因如何露出真容，通過著名的“費城染色體”典故可見一斑：

1960年，在美國費城的賓州大學，研究人員發現，慢性粒細胞白血病患者的第22號染色體比正常人的要短一截。缺失的部分去了哪里？此后30年，多位科學家接力“破案”，揭開了真相：22號染色體缺失的部分，易位到了9號染色體，易位導致兩條染色體上各有一個基因斷裂，組合成新的基因（BCR-ABL融合基因），正是這個新的基因，引發了慢性粒細胞白血病。BCR-ABL也為靶向藥物研發指明了方向，2001年，首個針對該靶點的藥物伊馬替尼獲得FDA批準，由此開辟了分子靶向藥治療癌癥的新時代。

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隨著各種癌癥在基因層面找到致病原因，相關靶向藥物的研發風生水起。靶向藥物進入人體后，會精準地作用于致癌位點，從而特異性地消滅癌細胞而不影響周圍正常組織細胞。

在肺癌治療領域，近十多年里，針對EGFR、ALK、ROS1、RET、MET等基因突變，已有多種靶向藥物上市或進入臨床。由于靶向藥物發揮出的可觀療效以及毒副作用的可控，如今，先檢測基因突變類型，再優先選擇相應的靶向藥物，已經成為晚期NSCLC治療的標準流程。

肺癌患者不同基因突變發生的比例參差不齊，無形中充當了藥物研發的指揮棒——中國NSCLC患者中，EGFR的發生率最高，占比約為40%，針對該靶點的藥物也相對較多——對于發生率較低的罕見靶點，如RET、ROS1，其靶向藥物研發進展更值得關注。

RET基因突變約占NSCLC患者的1%-2%，中國每年新增患者約1.1萬人。就在今年3月，國內首個選擇性RET抑制劑普拉替尼獲國家藥監局批準，該藥也是基石藥業開發的產品，用于二線治療（既往接受過鉑類化療的）RET陽性晚期NSCLC患者。今年9月，基石藥業在2021世界肺癌大會首次公布了普拉替尼一線治療中國RET陽性NSCLC患者的數據：既往接受過鉑類化療的患者，客觀緩解率(ORR)為66.7%；未接受過系統性治療的患者，ORR為80%。該項研究獲得了著名腫瘤學家吳一龍教授的肯定。他表示，普拉替尼填補了國內RET融合陽性NSCLC患者的治療空白，最新研究數據不僅進一步驗證了其在二線治療的確切療效和良好安全性，還在一線治療中顯示了更好的抗腫瘤活性，并且沒有新的安全性信號。據悉，基石藥業正計劃向國家藥監局遞交這一新適應證的上市申請。

ROS1基因突變發生率約為2%-3%，中國每年新增ROS1陽性NSCLC患者約2萬名。目前國內獲批針對ROS1陽性的藥物，僅輝瑞旗下的克唑替尼一款。最近在2021進博會首次亮相的洛拉替尼(lorlatinib,曾用名:勞拉替尼)，是基石藥業與輝瑞公司共同開發的一款第三代ALK/ROS1靶向藥，在國內的臨床試驗申請已被國家藥監局受理，如果試驗成功并獲批上市，有望為ROS1陽性晚期NSCLC患者提供新的治療選擇。

免疫治療炙手可熱

過去十多年里，盡管靶向藥物已經讓許多肺癌患者顯著獲益，但仍有一部分患者不適合靶向治療，或是在服用靶向藥物后出現新的突變，產生耐藥性。對這些患者而言，免疫治療是一個新的重要選擇。

癌癥免疫治療，顧名思義就是通過激發和增強機體的免疫功能或調節其免疫狀態，以達到控制和殺滅癌細胞的目的。

免疫治療的歷史，最早可追溯到100多年前。美國紐約的外科醫生William Coley，曾試圖用高溫殺死的細菌刺激免疫系統，從而對抗惡性腫瘤。Coley發現，一些在癌癥術后感染的患者，存活的時間似乎更長，他由此推測，病原體在機體內激發的免疫反應，或許也會對腫瘤造成影響。Coley的大膽探索，使他獲得了“腫瘤免疫治療之父”的稱號。

從20世紀初到21世紀第二個十年，關于人體免疫系統的研究不斷深入，為腫瘤免疫治療的開展奠定了基礎。目前，靶向腫瘤微環境免疫抑制的療法已經取得不小的成功，最有代表性的就是靶向PD-(L)1通路的免疫檢查點抑制劑。

免疫系統中的“游騎兵”T細胞，負責在人體中發現并清除威脅。PD-1和PD-L1這兩種蛋白質，好比一組對答口令，T細胞對目標細胞例行檢查時，會釋放PD-1，如果對方以PD-L1回應，T細胞就會發放“好人卡”，反之則立刻將其殲滅。不幸的是，癌細胞也掌握了這套口令，遇到T細胞也會釋放PD-L1來“瞞天過海”。

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PD-1和PD-L1抑制劑的作用，就是阻斷PD-1和PD-L1的對答，PD-L1抑制劑則用于破壞癌細胞的PD-L1蛋白，它們共同的目的，就是讓癌細胞無法躲避T細胞的制裁。

上世紀90年代，PD-1和PD-L1以及它們在癌癥治療中的意義，先后被日本免疫學家Tasuku Honjo和華人科學家陳列平發現，兩位科學家因此分別獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎和2014年的腫瘤免疫學界頂級大獎——以“腫瘤免疫治療之父”的名字命名的William Coley獎。

PD-(L)1掀起了癌癥免疫治療的新浪潮。截至目前，國內已有多款針對肺癌的PD-(L)1藥物上市，并且還有大量新藥蓄勢待發。其中，由基石藥業自主研發的舒格利單抗（抗PD-L1單克隆抗體）近來備受關注。

PD-(L)1抗體從晚期肺癌二線治療迅速擴展到一線，聯合治療也收療頗豐。然而這些進展基本都是針對IV期肺癌，I期和II期仍以手術治療為主，處于兩者之間的III期NSCLC，尤其是不可手術的患者，存在嚴重未滿足的臨床需求。今年9月，基石藥業披露了舒格利單抗針對III期NSCLC的臨床研究結果，無論同步還是序貫放化療后的患者均顯示出臨床獲益。舒格利單抗也成為全球首個顯著改善同步或序貫放化療后無疾病進展的III期NSCLC無進展生存期的PD-(L)1單抗。

此外，舒格利單抗還進行了中國首個同時覆蓋鱗癌和非鱗癌的一線治療NSCLC的III期臨床試驗。NSCLC中的鱗癌和非鱗癌，由于病理組織不同，治療方案也截然不同。當前大部分已獲批一線治療IV期NSCLC的PD-(L)1抗體，臨床試驗均是將兩種類型的NSCLC分為兩個研究組。基石藥業在舒格利單抗+化療一線治療IV期NSCLC的研究中，創新性地將鱗癌與非鱗癌放在同一個臨床試驗，使得需要兩個大型III期臨床研究才能得到的結果，在一個III期研究里達成，大幅節省了研發成本和時間。

目前，國家藥監局已受理上述兩項適應證的上市申請。如果審批通過，舒格利單抗有望成為全球第一個同時覆蓋III期和IV期NSCLC全人群的PD-(L)1單抗。

據統計，全球正在臨床試驗的PD-(L)1項目超過100個。而在免疫檢查點抑制劑之外，腫瘤免疫療法還包括溶瘤病毒、腫瘤疫苗、免疫細胞療法、細胞因子和非特異性免疫激活劑等。今年11月是第20個“全球肺癌關注月”，11月17日還是“國際肺癌日”，在全世界醫學專家和醫藥行業人士的持續努力下，未來肺癌治療的故事將如何續寫，不妨拭目以待。

參考資料：

• 李治中 《深呼吸：菠蘿解密肺癌》 清華大學出版社 2018；
• 菠蘿 《癌癥·真相》 清華大學出版社 2015；
• [美] 悉達多·穆克吉 《眾病之王：癌癥傳》 中信出版社 2013；
• 生物世界 《2020最新全球癌癥數據：乳腺癌取代肺癌，成為全球第一大癌，中國年癌癥死亡人數突破300萬》https://mp.weixin.qq.com/s/HIlS8rAI0Q1zb8mxVAAtOQ
• 南山呼吸 《1933年人類第一例肺癌手術取得成功》https://mp.weixin.qq.com/s/EKlEWHyZCrUqZ8P1nrwt3g
• 澎湃新聞 《隨著癌癥專家研究和知識水平的提高，致癌物名單越來越長》https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_5273726
• 中國抗癌協會肺癌專業委員會 《當放療遇上免疫治療》 https://mp.weixin.qq.com/s/zeUBrC1qm-U-70tsTzL6UQ
• Nature Portfolio 《對癌戰爭：化療的“毒”歷史》https://mp.weixin.qq.com/s/Sg9sNKps8U5pl4L04oxqnA
• 生物谷 《針對PD-1的免疫檢查點療法（2018年諾貝爾生理學或醫學獎）最新研究進展》https://www.bioon.com/article/6728178.html
• 知識分子 《專訪陳列平：更好的抗癌藥已經到來》 https://mp.weixin.qq.com/s/vJhy3S8NTUQnoOCL34gHcw
• 知識分子 《費城染色體和基因融合的發現 ——開啟靶向藥物治療腫瘤的新時代》http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/5231.html
• 醫藥筆記 《基石藥業舒格利單抗：首個覆蓋晚期NSCLC全領域的PD-(L)1抗體》https://mp.weixin.qq.com/s/cKAjwedFAwHih_qw8q7hvw
• 醫藥筆記 《基石藥業WCLC首次公布普吉華?肺癌一線治療數據，計劃提交該適應癥NDA》https://mp.weixin.qq.com/s/enbv_0c5ga4xg44F7BCvZg