以“檢查點抑制劑”為代表的免疫療法已經為癌癥治療帶來了巨大改變。當前的免疫療法主要作用于適應性免疫系統，即T細胞和B細胞。10月29日，最新發表在Cell雜志上的一項研究中，一個國際研究小組揭示，先天免疫系統可能是開發成功的免疫療法一個重要但被忽視的組成部分。

研究發現，用來源于真菌的化合物β-葡聚糖（β-glucan）訓練先天免疫系統，可以激發先天免疫細胞（特別是中性粒細胞）的產生。在動物模型中，這些被激發的細胞可預防或攻擊腫瘤。

2018年，共同領導該研究的美國賓夕法尼亞大學的George Hajishengallis教授及其合作者在Cell上發表的1篇論文是這項新研究的基礎。在先前的研究中，他們揭示，在小鼠模型中，通過暴露于β-葡聚糖（β-glucan）誘導出的訓練免疫（trained immunity）能夠改善化療后的免疫恢復。此外，他們發現，先天免疫系統的“記憶”存在于骨髓中的造血干細胞中，而造血干細胞是髓系細胞（如中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等）的前體。

小貼士：只有適應性免疫才能建立免疫記憶的觀點正在受到挑戰。越來越多的證據顯示，先天免疫細胞（如單核細胞、巨噬細胞和NK細胞）在外源感染刺激下能夠產生一種帶有新的非特異性記憶的免疫反應，以應對二次同源或異源感染，這一過程被稱為“訓練免疫（trained immunity）”。

在獲得這些發現后，研究小組想要進一步理解編碼這種記憶背后的機制細節。在這項新研究中，他們從通過暴露于β-葡聚糖（β-glucan）接受了先天免疫訓練的小鼠中分離出了中性粒細胞，并將這些細胞與黑色素瘤細胞系轉移到未接受β-葡聚糖（β-glucan）處理的小鼠中。結果發現，在接受了來自受訓小鼠的細胞的動物中，腫瘤生長被顯著抑制（受訓小鼠即通過暴露于β-葡聚糖接受了先天免疫訓練的小鼠）。

誘導訓練免疫可抑制腫瘤生長（來源：Cell）

為了進一步證實髓系前體細胞與保護性“訓練免疫”的質量之間的關聯。研究人員進行了骨髓移植：將來自“受訓小鼠的骨髓細胞”移植到“接受過輻射、自身骨髓被有效清除但未接受過‘訓練’（即β-葡聚糖處理）的小鼠”中。之后，移植了“受訓小鼠骨髓”的小鼠在對抗腫瘤方面比移植了 “未受訓小鼠骨髓”的小鼠強得多。研究者們認為，這表明，先天免疫記憶在起作用。這種抗腫瘤作用依賴于來自受訓小鼠的中性粒細胞骨髓前體的記憶，當骨髓前體被移植到受體小鼠體內，會產生具有腫瘤殺傷能力的中性粒細胞。

研究人員還發現，受訓中性粒細胞的抗腫瘤活性可能與它們比未受訓中性粒細胞產生了更高水平的活性氧（ROS）有關。ROS在某些情況下會造成傷害，但在癌癥中可能是有益的，因為它可以殺死腫瘤細胞。

訓練免疫塑造了TANs轉錄特征，來自β-葡聚糖訓練的小鼠的中性粒細胞可通過產生ROS抑制腫瘤生長（來源：Cell

在仔細分析受訓動物骨髓中的髓系前體細胞后，研究小組發現，基因表達的顯著變化使髓系前體細胞偏向于生成中性粒細胞，尤其是一種與抗腫瘤活性相關的類型，即I型腫瘤相關中性粒細胞 (TAN1)。進一步的研究表明，先天免疫訓練導致骨髓前體細胞表觀遺傳重組，使得某些基因更容易被轉錄。此外，研究也揭示，I型干擾素信號通路可能是先天免疫訓練的調節器。因為，缺乏I型干擾素受體的小鼠無法產生經過訓練的中性粒細胞。

目前，β-葡聚糖（β-glucan）已經在癌癥免疫療法中接受評估。不過，研究者們認為，這項新發現提出了一種新的治療途徑，同時也是一種新的作用機制。

“這是一個突破性的概念，有望用于人類的癌癥免疫治療。例如，未來我們或許可以將來自β-葡聚糖（β-glucan）訓練過的供體的中性粒細胞轉移到受體癌癥患者中來發揮抗癌作用。”Hajishengallis教授總結道。

參考資料：

1# Lydia Kalafati et al. Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell(2020).

2# Ioannis Mitroulis etal. Modulation of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity. Cell(2018).

3# 訓練免疫-一種新發現的免疫模式（來源：細胞與分子免疫學雜志）

4# Priming the immune system to attack cancer(來源：University of Pennsylvania)