近日，亙喜生物完成C輪1億美元融資，本輪融資由Wellington Management Company、OrbiMed和Morningside Ventures領投，Vivo Capital跟投。亙喜生物成立于 2017 年，旨在攻克行業所面臨的自體和同種異體CAR-T細胞產品普遍存在的技術挑戰。

CAR-T治療屬于細胞治療的范疇，后者是當下生物醫藥研發最熱門的賽道之一。細胞治療是指將正常或基因工程化人體細胞移植或輸入體內，替代受損細胞、增強免疫功能，進而治療疾病，可以分為干細胞治療和免疫細胞治療兩大類。在十三五《醫藥工業發展規劃指南》中，強調支持基因測序、腫瘤免疫治療、干細胞治療、藥物伴隨診斷等新型醫學技術發展，完善行業準入政策。可以預見，隨著細胞治療的持續火熱，十四五期間國家將持續出臺利好政策推動行業快速發展。

干細胞是一種擁有“72變”能力的細胞。干細胞（Stem cells，SC）是人體內具有自我復制和多向分化潛能的原始細胞，可以理解成具有“72變”的細胞，即在一定條件下可誘導分化為神經細胞、肝臟細胞、心肌細胞等人體功能細胞，主要存在于早期胚胎、胎盤及其附屬物、骨髓、外周血和成年人組織中。通過分離、體外培養、基因修飾，干細胞可在體外繁育出全新的、正常的功能細胞、組織或器官，最后通過移植實現對疾病的治療。

目前全球有十余款干細胞藥物上市。以Mesoblast公司的MPC干細胞藥物為例，MPC源自健康捐獻者骨髓中的間充質前體細胞，經過體外的富集、擴增和分化，形成軟骨、脂肪和肌肉細胞，再回輸入患者體內進行治療，可加速骨折愈合及椎間盤愈合。

國家政策的不允許是我國干細胞產品落地的最大阻礙。但目前我國仍未有干細胞產品上市，絕大多數企業仍處于“干細胞存儲”這一產業鏈最上游環節，核心原因在于國家并未允許干細胞藥物的產業化。早年干細胞亂象仍歷歷在目，部分醫療機構推出干細胞治療業務，宣傳能治愈癌癥、糖尿病等疾病，在2015年《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》出臺后，該現象已經杜絕。但當下仍有一些違規企業在宣傳干細胞治療的“神奇療效”。

監管的困難和個體化的用藥方案是政策開放的掣肘。國家不允許的背后實際上有兩方面的原因，一是監管容易出現漏洞。北京鼎臣醫藥管理咨詢中心創始人史立臣認為，我國曾經將干細胞作為“醫療手段”來管理，現在當作“藥”來審批管理。在“藥”的管理下，藥監部門負責臨床研發，衛健委負責管理醫院的臨床研究資質，在個別地區的執行層面上，容易出現同時監管、監管缺位的問題，給相關企業鉆空子的機會。二是干細胞治療屬于個體化治療，上市后難以像藥物一樣廣泛使用。中國科學院動物研究所所長周琪認為，除了骨髓移植可以在臨床上不經審批開展常規治療之外，目前沒有一個干細胞療法可以真正像藥物一樣可在臨床上廣泛使用。

免疫細胞治療的核心是腫瘤細胞免疫治療，通過激活或增強人體免疫細胞發揮抗腫瘤的作用。其中，CAR-T免疫療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法，Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）由于在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治療上有著顯著的療效，被認為是繼PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑藥物最有前景的腫瘤治療方式。

CAR-T的原理是人為修飾T細胞。通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體，使T細胞能夠表達出特異性識別腫瘤抗原的抗體，從而激活人體免疫細胞，消滅腫瘤細胞。可以簡單理解為在T細胞表面安裝一個“探測器”，當探測器檢測到腫瘤細胞表面的特異信號，激活T細胞，并引導T細胞殺滅腫瘤細胞。因此，在該原理下，不難發現，關鍵是要找到一個腫瘤細胞與正常細胞的不同的信號分子，設計出針對該信號分子的“追蹤器”。然而，難點在于腫瘤細胞是正常細胞發生基因突變所致，找到截然不同的信號分子難度很高。因此，CAR-T治療在消滅腫瘤細胞的同時，會一并將正常細胞殺死，副作用過于劇烈，甚至會造成病人死亡。

CD-19僅在B細胞表達、不在體細胞表達的特性使之成為完美的靶點。經過不懈的努力，科學家們最終發現了CD-19這一靶點。由于CD-19僅在未成熟的B細胞表面表達，在體細胞表面不表達，因此可以用于消滅攜帶CD-19、由B細胞變異的腫瘤，畢竟即使人體缺少B細胞仍然可以生存。這也導致目前利用CAR-T療法僅可治療B細胞腫瘤，包括急性B淋巴細胞白血病、B細胞非霍奇金淋巴瘤等，但對于其他細胞發生的突變無能為力。

目前，全球共有三款CAR-T藥物獲批上市，分別是諾華制藥的Kymriah和凱特制藥（吉利德科學旗下公司）的Yescarta和Tecartus。2017年8月，諾華的Kymriah獲FDA批準上市，用于治療復發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病，隨后于2018年獲批第二個適應癥，用于治療復發或難治性彌散性B細胞淋巴瘤的成人患者。2019年Kymriah（Tisagenlecleucel）在國內獲批臨床，目前處于III期臨床。

2017年10月，Yescarta獲FDA批準上市，用于治療成人復發或難治性B細胞淋巴瘤。Yescarta在中國的商業許可權屬于復星凱特生物科技有限公司，該公司于2017年成立，為復星制藥與凱特制藥的合資公司。2018年8月，CDE正式批準了Yescarta的IND申請。2020年3月，Yescarta（益基利侖賽注射液（擬定））納入優先審評。

2020年7月27日，凱特制藥的第二款CAR-T產品Tecartus獲FDA批準上市，用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為全球首個治療MCL的CAR-T產品。

Kymriah價格遠高于Yescarta。從價格的角度，Kymriah47.5萬美元的定價高于Yescarta37.3萬美元的價格。高昂的價格限制了CAR-T治療的普適性，但考慮到CAR-T的制備需要經歷提取、修飾、擴增等復雜的流程，目前企業并未有降價的舉措。更值得注意的是，CAR-T療法對癌癥晚期患者并不適用，原因在于制備的生產時間較長，使治療效果遠低于預期。。

Yescarta銷售額領先于Kymriah。從療效的角度，并未有試驗頭對頭對比二者的療效，不同的試驗也導向不同的結果。值得一提的是，從共刺激區的角度，Yescarta使用的是CD28共刺激區，而Kymriah使用的是4-1BB共刺激區。在Science Signaling上發表的一篇文章認為，含有CD28共刺激區的CAR-T細胞比含有4-1BB共刺激區的細胞攻擊腫瘤細胞的速度和強度更高；而根據藝妙神州在ASCO年會上提交的摘要則顯示，相比CD28，4-1BB CAR-T細胞安全性和有效性更高。因此，兩者的療效尚未決出雌雄。但在銷售數據上，Yescarta更勝一籌。2019年，Kymriah全球銷售額為2.78億美元，Yescarta的全球銷售額為4.56億美元，這或許主要歸因于價格的優勢。

國內CAR-T療法的研發方興未艾。目前，國內共有12家企業18個CAR-T療法獲批臨床，大部分處于臨床I期。其中，南京傳奇生物的JNJ-4528 /JNJ4828。(JNJ-4528為在美國和歐洲正在研究的試驗用藥品的代號，LCAR-B38M為在中國研究的試驗用藥品的代號，均代表了相同CAR-T細胞療法)研發速度居前，目前在FDA已啟動CARTITUDE-4三期臨床，治療復發性和來那度胺（Revlimid）難治性多發性骨髓瘤，有望于2020年底之前向FDA申請BLA。國內已啟動二期臨床，評價LCAR-B38M抗原嵌合受體T細胞制劑的安全性和有效性。

CAR-T療法目前存在價格昂貴和適用性較窄等不足。盡管CAR-T療法的研究正在如火如荼地推進中，但CAR-T推廣同樣存在難點。一方面，是價格過于高昂，接近30W元的價格讓許多患者望而卻步，未來仍需要通過技術攻關降低成本，進一步提升治療的可及性。另一方面，目前CAR-T主要運用于血液腫瘤領域，在實體瘤領域的運用尚不理想。但在腫瘤領域，實體瘤的患者人數接近血液腫瘤的兩倍。因此，如何將CAR-T運用于實體瘤也是接下來的研發重點。衷心希望科學家在CAR-T這一領域不斷突破，勇攀高峰。