ASH 2020| BCMA靶點開發(fā)：CAR-T、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物誰將率先勝出？

來源：藥智網|森林

2020年第62屆美國血液學會年會（ASH）于12月5-8日在線上虛擬召開。這是今年最重要的血液學活動，也是世界上最大的血液學會議，本次ASH大會報告了針對BCMA靶點的29個不同項目的數據，BCMA靶點再次成為焦點。

白細胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤細胞表面，是多發(fā)性骨髓瘤（MM）和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。當前針對BCMA靶點開發(fā)的免疫療法主要分為3大類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥生物、強生-傳奇為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。

隨著會議的進行，似乎形成了一個共識：細胞療法通常比雙特異性抗體藥物更有效，而雙特異性藥物比抗體藥物偶聯(lián)物更有效。

ADC藥物陷不良反應困境，GSK、AZ受影響

今年8月，葛蘭素史克（GSK）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）獲得美國FDA批準，作為單藥療法用于既往接受過至少4種療法（包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節(jié)劑）的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。雖然Blenrep是首個獲批的抗BCMA療法，但其視力損傷不良反應引發(fā)人們的擔憂，而且它相對于目前正在研發(fā)的其他療法的有效性并沒有多少優(yōu)勢。

然而，阿斯利康正在開發(fā)的ADC藥物MEDI2228可能就無法走那么遠了。在ASH報告中，該藥顯示了更高的視力損害率。在試驗中，所有患者最終都停止了治療，其中2/3是因為不良事件。MEDI2228進入臨床后期開發(fā)的機會已微乎其微。

雙特異性抗體面臨CRS風險，推廣受挑戰(zhàn)

雙特異性抗體藥物的作用原理與CAR-T療法類似，兩者均試圖將T細胞靶向腫瘤。但是，與傳統(tǒng)的CAR-T相比，雙特異性抗體的生產和管理更容易。傳統(tǒng)的CAR-T必須針對每位患者進行定制，而雙特異性抗體藥物更可能實現(xiàn)大規(guī)模生產。

但是，最新的數據可能會給這個想法潑冷水。在幾項試驗中，約40％-50％經歷了細胞因子釋放綜合征（CRS），這意味著為了確保治療的安全性，患者可能必須在大型醫(yī)院中接受治療，以能夠及時處理CRS。因此，雙特異性抗體可能將面臨與CAR-T療法相似的推廣挑戰(zhàn)。

這可能給AMG 701帶來特別的麻煩，試驗數據表明，接受抗體治療的患者中有9％的患者發(fā)生了3級或更嚴重的CRS，比其他雙特異性藥物甚至某些CAR-T療法的CRS發(fā)生率還要高。

細胞療法競爭激烈，現(xiàn)成療法或是下一個突破口

全球范圍內，進展最快的BCMA細胞療法要屬新基和藍鳥的bb-2121。該產品是第二代嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，目前已向美國FDA提交BLA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。有望成為第二款BCMA療法。

但是，以Allogene為代表的新一代現(xiàn)成細胞療法顯示出了很好的潛力。雖然本次ASH上報告的響應率僅為60％，而BMS和藍鳥顯示出82％的響應率，強生和傳奇顯示出97％的響應率和長期耐久性，但Allogene和Burnett的數據尚處于早期臨床，隨著劑量的增加，可能會變得更具競爭力。

此外，其他使用更傳統(tǒng)的BCMA CAR-T方法的新貴公司也首次亮相，其中Poseida在采用新制造方法的6名患者中顯示了4次反應，而Arcellx在6名患者中顯示6次反應，包括4次完全反應。

值得一提的是，即使患者對BCMA靶向藥物產生耐藥性，他們也不會停止表達BCMA，這意味著研究人員可以嘗試先給予雙特異性抗體藥物，再進行CAR-T治療，反之亦然，以此延長癌癥復發(fā)時間。

國內BCMA療法迅速崛起

南京傳奇生物CAR-T療法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前國內較火熱的一項在研產品。在2017年6月，傳奇生物憑借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T細胞療法治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的數據（100%的客觀緩解率）一鳴驚人，成為當時業(yè)界最亮眼的黑馬。今年8月，該產品被CDE納入突破性藥物名單，而藥監(jiān)局也才是在7月8日發(fā)布的《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》文件。

科濟生物自主研發(fā)的全人抗BCMA CAR-T細胞（CT053）已經獲得中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和加拿大衛(wèi)生部臨床試驗許可，已獲得FDA再生醫(yī)學先進療法（RMAT）和“孤兒藥”資格認定，并被歐洲藥監(jiān)局（EMA）納入優(yōu)先藥物（PRIME）計劃及給予“孤兒藥”批準意見。

小結

對制藥公司而言，針對BCMA靶點的療法已有多個項目取得了不錯的成績，這意味著該領域競爭日漸激烈，可能有些企業(yè)即便取得了積極的成果，但仍將輸給其他實力更強的公司。但是能真正治愈病人的療法還沒有上市，仍然需要各企業(yè)繼續(xù)努力。

參考來源：

#ASH20 saw a BCMA brawl. Who's still standing? And who got knocked out for good?

責任編輯：琉璃

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