藥品主戰場仍是“小分子”，“Protac”或是趕超海外藥企的關鍵

來源：藥智網|頭孢

2021年1月11日~14日在線上舉行的JP摩根醫療保健大會，整年忙碌于剝離仿制藥業務的輝瑞表示將繼續重金投資小型Biotech公司，繼續扶持小弟，同時也對一些新興技術、新型療法的未來潛力表示期待。

CEOAlbertBourla表示，輝瑞去年設立的投資基金“輝瑞突破性增長倡議”（PBGI）準備了5億美元資金，目前已經向4家生物技術公司投資1.2億美元，其中罕見遺傳病治療公司HomologyMedicines獲得最大一筆，高達6000萬美元。按照其深耕創新藥的決心，預計相關投資行為在未來很長一段時間仍將繼續。

來源：輝瑞官網

而對于近年來廣受資本市場追捧的“PROTAC”技術，輝瑞則早在2018年就有所布局，與技術標桿企業Arvinas簽署一項研究合作和許可協議，使用Arvinas專有的PROTAC（PROteolysisTArgetingChimeras）平臺，發現和開發可降解致病細胞蛋白的小分子療法。

小分子領域依舊是藥品主戰場

近年來，雖然大分子生物藥的熱度持續增高，其市場當下增速較快且具備極高的發展潛力。但小分子藥物因其體積、研發成本等種種優勢依舊是藥品行業的主戰場，隨著新技術、新靶點的不斷涌現，持續拓展行業的發展空間。

圖片來源：kesselheim.pdf

2020年FDA共計批準新藥53個，其中小分子38個，占到72%，充分說明新藥領域小分子仍是最主要的藥物形式。在新批準的藥物中，抑制劑、抗體仍為主要藥物研發方向，EZH2抑制劑tazemetostat是表觀遺傳領域繼HDACi后的重要進展。羅氏的脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物risdiplam是調節RNA剪接的小分子藥物，也是當前的熱門方向，之后還有禮來獲批的中和抗體。

2020年中國批準48個新藥，其中包括13個國產小分子新藥。藥物總體方式與國際上相似，諾誠建華的BTK抑制劑、恒瑞的PARP抑制劑、貝達的ALK抑制劑，和黃的VEGFR抑制劑，歌禮和東陽光的抗丙肝NS5A抑制劑等。

目前看來，基于同一個靶點開發功能選擇性藥物是藥物化學深度發展的方向之一。抗體的潛力還待進一步開發。

隨著新型藥物篩選技術的演進，一方面有助于拓寬小分子藥物的市場潛力，進一步拓展市場空間。在傳統新藥篩選技術的基礎上，大量新興藥物篩選平臺應運而生，DELT、FBDD、SBDD等項目之外，PROTAC（蛋白降解靶向聯合體）則是其中最令人關注的項目之一。

PROTAC能否掀起又一場“索羅斯”風向

著名的反身性原理索羅斯時刻認為，所有行業中，趨勢一旦建立，就會不斷地自我加強，基本面與認知疊加，使得行業成長空間與長期價值完全被打開，出現重大投資機會。類似于PD-1火上加火的狀態。

隨著醫保談判倒逼中國藥企創新轉型，國產PD-1單抗的大幅降價，雖然于患者而言是重大利好，但在資本市場看來或許更多的則是擔心。事實證明，再革命性的藥物，在產品同質化嚴重的情況下，最終商業屬性與仿制藥本質上并沒有區別。

生物科技公司，特別是初創公司如若一味跟風，至少在時間與空間上的發揮空間并不大。如今看來，唯有轉向風險更大的、具有全球價值的原創或者差異化產品才是根本上的致勝之道。

來源：默克生命科學官網

PROTAC和分子膠直接降解靶點，在克服耐藥和靶向不可成藥靶點方面非常有潛力，這兩年成為生物醫藥領域的熱門賽道。12月份，領先公司Arvinas公布其靶向雌激素的PROTAC藥物ARV-471的一項I期臨床數據∶21個經過多輪治療的病人中，觀察到1個確認的PR，兩個未確認PR，2例SD，沒有三級及以上副作用。這個數據達到預期，Arvinas股票應聲大漲。

短短7年的創立時間，就有叫板海外藥物龍頭企業的資本，其根本原因就是因為其原創性與差異性，并且其特別之處還在于其改變的不是單純一個藥物，而是一個全新的藥物合成。也為更多初創公司提供了趕超前輩的機會。相信屬于“PROTAC”的索羅斯時刻或許時日不遠了。

PROTAC海內外布局差距幾何？

目前，由于學術先發優勢，國外企業Arvinas、C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等基本走在全球技術前端，后來跟進布局的公司有默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等跨國制藥巨頭。國內則有恒瑞醫藥、凌科藥業、分迪科技、開拓藥業、亞盛醫藥等都有涉獵。

顯然，作為PROTAC技術主要發明人Crews教授創立的Arvinas公司自然也成為了行業技術標桿。12月14日，Arvinas發布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數據。同時，還公布了其產品管線中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數據。利好消息一出，Arvinas收獲的不只是股市上的95%漲幅，更多的為觀望的資本市場打了一劑“強心針”，一時間國內各種關于PROTAC技術講座、報道滿天飛。

Arvinas網上公布的靶點主要包括ARV-110和ARV-471。ARV-110靶向雄激素受體，ARV-471靶向雌激素受體。分別治療前列腺癌和乳腺癌，有望解決腫瘤耐藥性問題。

Arvinas研發管線分布

而回首國內企業布局，近年來愈發多企業也意識到了該領域強大的潛力，“索羅斯”風暴即將帶來醫藥行業新的變革，絲毫不亞于如今PD-1的火熱程度。

2020年12月30日，亞盛醫藥-B（06855）正式宣布，與密歇根大學達成協議，將獲得一項基于蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs）技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。2019年7月，恒瑞和上海宏創醫療科技有限公司收購了PrincepsTherapeutics31%的股權，恒瑞出資120萬美元，上海宏創醫療科技有限公司出資280萬美元；之后還有分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發平臺；蘇州開拓藥業的蛋白PROTAC在篩選化合物確認階段等等。另外上海睿因、凌科藥業、和徑醫藥、海創藥業、加科思、優博生物、科倫藥業、石藥集團等，均有所布局，雖目前處于研究的早期階段，但未來著實可期。

分迪藥業總經理蔡鑫博士

而分迪藥業蔡鑫博士也認為：中國與國外在該領域的差距，相較于抑制劑、抗體、細胞療法等其他領域，差距反而是最小的，從2013年Arvinas建立到現在也僅僅7年時間，就算2003年理論提出的首日到現在也才17年時間，國內企業在該領域是極有希望能與國外企業競爭的，當然前提是更多的企業與資本共同參與進來，共同推進領域的進步！

責任編輯|青霉素

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