3月8日，羅氏宣布在美國(guó)自愿撤回Tecentriq（阿替利珠單抗）用于二線治療接受過(guò)含鉑化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（膀胱癌）的適應(yīng)癥。這個(gè)決定是羅氏在與FDA咨詢溝通后達(dá)成的一致結(jié)果。

尿路上皮癌是Tecentriq最早獲批的適應(yīng)癥，F(xiàn)DA在2016年5月18日基于IMvigor210研究隊(duì)列2的數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)Tecentriq上市，用于鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類藥物化療12個(gè)月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。之后，又于2017年4月17日憑借IMvigor210研究獲得FDA加速批準(zhǔn)用于一線治療不適合鉑類藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

FDA的加速批準(zhǔn)程序允許一個(gè)新藥依據(jù)替代終點(diǎn)（比如ORR）附條件獲批上市，以滿足一些嚴(yán)重疾病的未滿足臨床治療需求。加速批準(zhǔn)附帶的條件一般都是要求一個(gè)新藥上市后需要在確證性臨床試驗(yàn)中證明具有改善患者生存期的益處，然后才能轉(zhuǎn)換為完成批準(zhǔn)（full approval），否則就會(huì)有被撤銷上市資格的可能性。IMvigor211研究和IMvigor130研究就是Tecentriq能否在膀胱癌二線治療和一線治療適應(yīng)癥上獲得完全批準(zhǔn)的關(guān)鍵。

但是羅氏在2017年5月10日更新發(fā)布的一項(xiàng)IMvigor211研究結(jié)果顯示，Tecentriq用于含鉑化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者（PD-L1高表達(dá)）相比化療未顯示總生存期獲益（11.1 vs 10.6個(gè)月，HR=0.87）。此失利消息一出，即有人認(rèn)為FDA可能會(huì)評(píng)估是否讓Tecentriq繼續(xù)留在市場(chǎng)上。但是FDA隨后決議繼續(xù)保留Tecentriq的二線/一線適應(yīng)癥，直到IMvigor130研究繼續(xù)進(jìn)行獲得最終結(jié)果再做決定。

不過(guò)2018年7月，IMvigor130研究的數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)，初治的不適合順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受Tecentriq單藥一線治療，PD-L1低表達(dá)的腫瘤患者中存活率下降，F(xiàn)DA由此對(duì)Tecentriq、Keytruda一線治療膀胱癌作為了PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的限制。2020年5月，羅氏在Lancet雜志上公布了IMvigor130研究的積極結(jié)果，Tecentriq+化療相比化療改善了mPFS（8.2 vs 6.3個(gè)月）。

羅氏此次在美國(guó)主動(dòng)撤回Tecentriq二線治療膀胱癌的適應(yīng)癥，一方面是因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)確實(shí)不支持，需要遵照加速批準(zhǔn)的規(guī)則，另一方面也是考慮到膀胱癌的二線治療臨床需求近年來(lái)隨著一些first in class新療法的獲批也得到了滿足，比如Seagen公司開發(fā)的首個(gè)靶向Nectin-4的抗體偶聯(lián)藥物Padcev，這是第一個(gè)在臨床試驗(yàn)中證明對(duì)鉑類化療和PD1/PDL1治療失敗的尿路上皮癌有效的藥物，以及強(qiáng)生開發(fā)的首個(gè)FGFR抑制劑erdafitinib，作為二線療法的確證ORR達(dá)到40%，均豐富了臨床治療選擇。

Tecentriq的2020年全球銷售額達(dá)到27.38億瑞士法郎，膀胱癌是其相比其他PD-1/PD-L1藥物最有優(yōu)勢(shì)的一個(gè)領(lǐng)域，因?yàn)槎€和一線治療均是Tecentriq最早獲批。不過(guò)此次撤回二線的適應(yīng)癥對(duì)Tecentriq的業(yè)績(jī)影響相對(duì)有限，因?yàn)門ecentriq目前也有了非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、肝癌這些大適應(yīng)癥的人群支撐。

此前全球共有6款PD-1/PD-L1藥物獲批用于膀胱癌，因?yàn)镮mfinzi和Tecentriq在美國(guó)先后自主撤回二線用藥的適應(yīng)癥，也就意味著膀胱癌二線免疫治療少了2個(gè)玩家，那么當(dāng)前參與膀胱癌適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)的PD-1/PD-L1藥物主要是Tecentriq（一線）、Opdivo（二線）、Keytruda（二線/一線）、Bavencio（二線/一線維持治療）、百澤安（二線）。上述藥物當(dāng)中百澤安僅在中國(guó)獲批，Opdivo尚未獲批一線用藥，Keytruda一線療法的III期KEYNOTE-361研究（Keytruda+化療 vs 化療）同樣遭遇失敗，未來(lái)對(duì)羅氏挑戰(zhàn)最大的可能就是Bavencio。

2020年1月6日，Bavencio在III期JAVELIN Bladder 100研究預(yù)定的中期分析中達(dá)到了主要終點(diǎn)。在700例初治的接受誘導(dǎo)化療后疾病未進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中，作為化療后一線維持療法，avelumab+最佳支持治療（BSC） vs BSC顯著改善了患者的總生存期（21.4 vs 14.3個(gè)月，HR=0.69），而且而且這種統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在所有患者和PD-L1陽(yáng)性亞組患者中均有體現(xiàn)。Bavencio是首個(gè)成功改善晚期尿路上皮癌患者總生存期的一線免疫療法。

Bavencio已經(jīng)在2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于一線維持治療含鉑化療后疾病未進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，由此帶動(dòng)了Bavencio的2020年銷售額出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)，達(dá)到1.56億歐元。

羅氏表示在接下來(lái)幾周內(nèi)將會(huì)配合FDA完成該適應(yīng)癥在美國(guó)的撤回程序，并不會(huì)影響到Tecentriq在其他已獲批的適應(yīng)癥。對(duì)于一些正在接受Tecentriq治療的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，建議咨詢自己的醫(yī)療護(hù)理人員后確定下一步的治療方案。

羅氏首席醫(yī)學(xué)官及全球產(chǎn)品開發(fā)負(fù)責(zé)人Levi Garraway表示：“加速批準(zhǔn)程序能夠幫助一些難治癌癥患者有機(jī)會(huì)更早接受到前沿療法，盡管撤回Tecentriq用于接受過(guò)含鉑化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者這一決定令人失望，但是Tecentriq依然在多種類型癌癥上證明了臨床益處，對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)仍是非常有價(jià)值的治療選擇。”