中國或許能成為阿斯利康的翻盤之地

1998年，在世界制藥行業(yè)歷史上是個令人失望的年頭。

先是葛蘭素公司和史克必康合并失敗。據(jù)說，史克公司的CEO揚(yáng)·施萊利，這位英國薪酬最高的“打工皇帝”，不愿意葛蘭素公司的老板理查德與他平起平坐。GSK的成立硬生生被拖到了兩年后，也就是施萊利退休之后。

緊接著，惠氏的前身：美國家用產(chǎn)品公司和孟山都的合并也失敗了。

因此，當(dāng)1998年底，瑞典的阿斯特拉和英國捷利康公司即將合并消息傳出來后，華爾街的投資者一致認(rèn)為：二者成不了！

讓人沒想到的是，兩家公司的合并不但成功了，而且一直走到了今天，這就是今天的阿斯利康。

20年多來，一直沒有“大公司”面相的阿斯利康從來沒有排進(jìn)過全球制藥企業(yè)前三強(qiáng)，長期在六七名徘徊。給人留下最深刻印象的，不是它開發(fā)了多少好藥，而是多年來一直大比例投入研發(fā)。

從2006年到2020年，阿斯利康的研發(fā)投入比幾乎都在15%以上，2014年以來更是沒有低于過20%。這是一家很努力的公司，只是差點(diǎn)運(yùn)氣，否則它就不會是英國制藥企業(yè)里面的“千年老二”了。

不過，“散裝”的阿斯利康能夠一路走到現(xiàn)在，已經(jīng)是非常不容易。

瑞典起家，英國成勢，阿斯利康曾命運(yùn)多舛

炸藥和制藥，兩者會有什么聯(lián)系？

這就不得不提到瑞典這個神奇的國度。1870年，發(fā)明炸藥而聞名于世的諾貝爾授權(quán)，在蘇格蘭開設(shè)了一家炸藥制造廠。

之所以說是“授權(quán)”，因為這家工廠其實是由麥克羅伯茨出了24000英鎊設(shè)立的，諾貝爾本人并沒掏錢。這家工廠最高峰時，雇工人數(shù)達(dá)到13000人。

1926年，這家工廠和其他幾家企業(yè)合并，組建成立了英國帝國化工集團(tuán)。據(jù)說當(dāng)時簽約儀式是在從紐約港開往英國南安普頓的阿奎塔妮婭號郵輪上——自從白星公司的泰坦尼克號沉沒后，卡納德公司的阿奎塔妮婭號等三艘巨型郵輪就霸占了大西洋航線。

帝國化工集團(tuán)1927年時的工廠

帝國化工集團(tuán)的業(yè)務(wù)范圍從做炸藥開始逐步擴(kuò)大。其最知名的產(chǎn)品就是1932年和美國杜邦公司合作開發(fā)的多樂士漆——形象標(biāo)志是一只古代牧羊犬，至今已經(jīng)有90年的歷史。

20世紀(jì)40年代開始，帝國化工集團(tuán)開始介入醫(yī)藥領(lǐng)域，開發(fā)了抗瘧疾藥物“百樂君“，以及氟烷等多款麻醉劑產(chǎn)品。1957年，集團(tuán)甚至專門成立了ICI制藥公司。

1993年，帝國化工集團(tuán)將其農(nóng)用化學(xué)品業(yè)務(wù)和制藥業(yè)務(wù)分拆獨(dú)立，成立了捷利康公司。捷利康獨(dú)立出來的第一年，銷售收入達(dá)到44.4億英鎊，其中制藥是最賺錢的，1995年捷利康制藥部門營收超過20億英鎊。憑借他莫昔芬等抗癌藥物，捷利康成為全球第二大抗癌藥生產(chǎn)商。

而在諾貝爾的老家瑞典，一家公司制藥企業(yè)在1913年就成立了。19世紀(jì)末，瑞典的制藥市場一直被德國和瑞士企業(yè)主導(dǎo)，瑞典的藥劑師聯(lián)合起來，想要打破這一現(xiàn)狀。1913年，400名瑞典的醫(yī)生和藥劑師發(fā)起建立了阿斯特拉公司。

1918年的時候，一家染料生產(chǎn)商ASF收購了阿斯特拉公司，打算把它打造成歐洲最大的化工集團(tuán)。不過很可惜，ASF資金鏈很快就斷裂了。1920年，瑞典政府出面，計劃收購阿斯特拉公司，將其國有化。

計劃收購阿斯特拉的這家企業(yè)也很出名，就是瑞典著名的國有酒廠V&S，“絕對伏特加”的生產(chǎn)商。

不過，阿斯特拉公司頂住了壓力。商人埃里克用1個瑞典克朗的價格，買下了阿斯特拉公司的所有資產(chǎn)負(fù)債。一直到1929年，阿斯特拉公司才迎來成立后的第一次年度盈利。

100多年前，阿斯特拉的創(chuàng)業(yè)故事和今天很多創(chuàng)新藥企如出一轍。

一直重視研發(fā)，一路貴人相助

阿斯特拉公司的翻盤來自于研發(fā)的投入，1931年，阿斯特拉成立了第一個藥品研究所，成功開發(fā)出多個新藥品，包括1937年上市的貧血藥物Hepaforte以及另一款心絞痛藥物Nitropent。

阿斯特拉實驗室

麻醉劑利多卡因是阿斯特拉最成功的產(chǎn)品之一。1943年，斯德哥爾摩大學(xué)的兩位化學(xué)家Nils Lofgren和Bengt Lundqvist向阿斯特拉尋求投資，希望研究一款新的麻醉劑。阿斯特拉公司提供了財務(wù)支持，兩位科學(xué)家進(jìn)行了5年的臨床研究后，終于拿出了當(dāng)時最好的局部麻醉劑：利多卡因。

在近40年的時間里，利多卡因一直是是阿斯特拉的“搖錢樹”，1984年，利多卡因的銷售額達(dá)到6.96億瑞典克朗，在其總營收中仍占有很高的比重。

幾款重磅產(chǎn)品的利潤，為阿斯特拉在胃食管治療藥物、心血管治療藥物的開發(fā)提供了資金。

在研發(fā)的道路上，阿斯特拉一直沒有停步。1980年，阿斯特拉實驗室成功研制出高血壓藥物美托洛爾，這款藥成為阿斯特拉公司乃至全世界最暢銷的藥物之一。

上世紀(jì)40年代的利多卡因

憑借利多卡因、美托洛爾以及特布他林，阿斯特拉公司躋身世界主流制藥企業(yè)的行列。這時候，阿斯特拉公司新CEO莫格倫提出了一個大膽的策略：取消代理制，全面轉(zhuǎn)向自建分銷渠道。

要知道，此前阿斯特拉公司主要靠著分散在全球各地的合作伙伴幫助賣藥。而1988年上任的莫格倫卻強(qiáng)調(diào)自建營銷隊伍。當(dāng)時計劃是在1990年底，在全球增加1000名醫(yī)藥代表。

這個數(shù)字放到現(xiàn)在來看實在是太微不足道了，今天的阿斯利康在中國縣域市場就至少有4000名以上的醫(yī)藥代表，但在30年前這還是非常大膽的舉措。阿斯特拉唯一沒法忽視的，就是美國的合作伙伴：默沙東。

1989年，阿斯特拉公司賣得最好的藥：奧美拉唑上市。這款藥物的直接競爭對手，就是當(dāng)時葛蘭素公司的雷尼替丁。是默沙東及時站出來，為阿斯特拉公司在美國FDA打包票，才讓FDA批準(zhǔn)奧美拉唑成為一線治療胃潰瘍的用藥。隨后，阿斯特拉公司又推出了改進(jìn)版埃索美拉唑。

奧美拉唑的研發(fā)最早可追溯到1967年，由于肝毒性、甲狀腺毒性的問題，阿斯特拉不斷對其進(jìn)行改造，最終在1979年奧美拉唑被合成出來。在默沙東的配合之下，阿斯利康的奧美拉唑大賣，1993年銷售額首次超過10億美元，在阿斯利康成立之前的1996年，成為了全球最暢銷的藥物。

舍棄老朋友，合并后遭遇困難

1998年阿斯特拉公司和捷利康公司合并之前，還有一段小的過往。

因為奧美拉唑和埃索美拉唑賣得實在太好，阿斯特拉在1994年和默沙東合資成立了阿斯特拉默克公司。

阿斯特拉默克公司的logo

這家公司屬于默沙東旗下，負(fù)責(zé)開發(fā)和銷售阿斯特拉的產(chǎn)品，雙方各持有50%的股權(quán)。由于默沙東的鼎力支持，1996年時，埃索美拉唑在美國的銷售額達(dá)到了17億美元。

當(dāng)時業(yè)內(nèi)都認(rèn)為，阿斯特拉最終會和默沙東合并，沒想到它卻選擇了1993年才獨(dú)立拆分出來的捷利康公司。為了合并成功，阿斯特拉不得不向默沙東一次性支付7.4億美元，并花9.5億美元買下默沙東持有的合資公司期權(quán)。

阿斯利康1997年的藥品銷售額為115億美元，總銷售額為159億美元，稅前利潤為35億美元。根據(jù)截至1998年12月7日的收盤價計算，兩家公司合并市值約為670億美元。1997年藥品研發(fā)支出合計為19億美元，是業(yè)內(nèi)第三大。

兩家公司的合并當(dāng)時在行業(yè)內(nèi)引發(fā)熱議，因為新成立的阿斯利康對外傳出消息：將在全球裁員6000人。

合并的原因，捷利康公司的CEO巴恩斯曾表示：“這兩家公司擁有一些關(guān)鍵專利，這些專利將在未來兩年內(nèi)到期。”不過他也表示，阿斯利康管線中還有55個新的化合物正在開發(fā)中。

合并之后，阿斯利康推出了最成功的藥品之一：吉非替尼，中文名“易瑞沙”。2003年5月，該藥在美國獲批，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。這款藥物在全球大獲成功，除了美國。

因為美國FDA發(fā)現(xiàn)，易瑞沙并沒能顯著延長肺癌患者的存活率。這款EGFR基因突變的治療藥物在美國患者身上并不明顯：美國EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者只占10%，而東亞患者這一突變高達(dá)35%。

換句話說，這是一款更適合在亞洲推廣的肺癌特效藥。但當(dāng)時的亞洲市場顯然撐不起阿斯利康的總業(yè)績。

因此，阿斯利康依然面臨著專利藥到期、后續(xù)乏力的窘境。2010年，占阿斯利康收入28%的心血管藥物，包括瑞舒伐他汀鈣(Crestor)、非洛地平(plendil)和泰諾明(tenormin)等，都面臨著專利到期問題；第二大業(yè)務(wù)板塊的神經(jīng)領(lǐng)域藥物，思瑞康等藥物的專利也面臨專利到期。

2010年之后，阿斯利康的埃索美拉唑、喹硫平和瑞舒伐他汀三大核心產(chǎn)品陸續(xù)開始了專利懸崖期，阿斯利康的銷售額從2011年的336億美元，迅速下降至2017年的202億美元。

研發(fā)很努力，但成功率太低

阿斯利康遭遇合并10年來的最大危機(jī)，是在2014年。當(dāng)時外界傳出消息：輝瑞想要收購阿斯利康。

輝瑞當(dāng)時提出1000億美元收購價格，但阿斯利康并沒有積極予以回應(yīng)。但此事立刻在歐洲和美國引起了討論。

如果輝瑞和阿斯利康合并成功，輝瑞將成為全球最大的制藥公司，宇宙第一大廠的名號那必須是穩(wěn)穩(wěn)的。不僅如此，輝瑞也并可以通過這種方式，避免為海外收益支付昂貴的美國稅。

阿斯利康時任董事長雷夫·約翰遜曾直白地說到：“收購阿斯利康從根本上是考慮給股東帶來的財務(wù)利益，實現(xiàn)成本節(jié)約和稅收最小化。

對于這種立場，美國前總統(tǒng)奧巴馬表示強(qiáng)烈反對。

在多次的“友好出價”和“善意拒絕”之后，輝瑞最終提出了693億英鎊、約合1180億美元的報價，阿斯利康依然拒絕。

在拒絕輝瑞高價收購之后，阿斯利康決定要自己趟出一條路。時任阿斯利康總裁帕斯卡·索里奧特放出豪言壯語，要讓阿斯利康的業(yè)績在未來的十年里翻一番。

阿斯利康雖然一直不停地在投入研發(fā)，但的確差了點(diǎn)運(yùn)氣。

《Nature》雜志曾發(fā)表文章，稱2011年，阿斯利康回顧了過去幾年的研發(fā)，發(fā)現(xiàn)的一個問題：2005到2010年期間，有142項研究沒有進(jìn)入Ⅲ期臨床，全部都在臨床前研究到Ⅱ期臨床就終止了研究計劃。

通過對阿斯利康項目與整個制藥行業(yè)基準(zhǔn)成功率的比較發(fā)現(xiàn)：阿斯利康臨床前項目成功率是66%，高于行業(yè)平均的63%。Ⅰ期項目的成功率，阿斯利康是59%，行業(yè)平均值為48%。但到了Ⅱ期，項目成功率顯著偏低，阿斯利康的成功率是15%，但行業(yè)平均值是29%。

整體上看，阿斯利康在2005年到2010年期間，候選藥物上市的成功率為2%，顯著低于行業(yè)平均值6%。

這恐怕是阿斯利康一直很努力，卻難以躋身全球制藥企業(yè)頂峰的原因之一。

不過歷史給了阿斯利康一次機(jī)會。今年4月16日，66歲的德國總理默克爾，飛快地發(fā)了一條朋友圈。“我很高興接種了第一針阿斯利康新冠疫苗”。

默克爾接種阿斯利康疫苗證明

新冠疫情爆發(fā)后，阿斯利康第一時間和牛津大學(xué)合作，開發(fā)新冠疫苗，趕在全球疫苗四大巨頭輝瑞、賽諾菲、GSK、默沙東之前。疫苗出來后，卻出現(xiàn)很多接種者出現(xiàn)血栓的問題，雖然默克爾力挺，但多個國家還是宣布暫停接種阿斯利康疫苗。

又是很努力，但又可能碰一鼻子灰。

合作推廣哪家強(qiáng)、中國有阿斯利康

中國市場可能是阿斯利康最值得驕傲的地方之一。

阿斯利康和中國結(jié)緣很早，早在1993年阿斯利康成立之前，阿斯特拉公司就已經(jīng)在無錫和泰興兩地設(shè)立生產(chǎn)基地，生產(chǎn)藥品。另一前身捷利康也在1998年在無錫建廠。

阿斯利康與無錫共建的國際生命科學(xué)創(chuàng)新園

2013年阿斯利康CEO帕斯卡·索里奧特啟動公司的研發(fā)重組工作，大幅裁員接近4000人，波及到了全球，中國區(qū)也發(fā)生了一些變故。

不過，阿斯利康還是非常頑強(qiáng)，2015年，阿斯利康組建了縣域市場團(tuán)隊，截至2020年，該團(tuán)隊已經(jīng)覆蓋了28個省、1850個縣，團(tuán)隊人數(shù)超過了4500人。這也成為了阿斯利康與中國多家企業(yè)實現(xiàn)合作的基礎(chǔ)。

更適合亞洲人的易瑞沙也在中國開始了逆襲之旅。2005年在中國上市以來，就一直是中國EGFR市場份額最高的藥品。根據(jù)中金研報數(shù)據(jù)顯示，2015 年吉非替尼在中國銷售額為12.43億元，約占中國EGFR-TKI市場份額的38.5%。

由此，中國市場成為阿斯利康最為看重的市場之一。從2019年開始，阿斯利康中國區(qū)的業(yè)績已經(jīng)占到的全球收入的20%，在所有跨國藥企中排名第一。

2021年，阿斯利康與中國醫(yī)藥企業(yè)的合作頻出。君實生物看中了阿斯利康的縣域市場，希望借助阿斯利康在中國市場20多年的深耕，與其他PD-1產(chǎn)品展開競爭。現(xiàn)在的阿斯利康，儼然已經(jīng)成為中國最大的CSO。

百年發(fā)展，一路危中有機(jī)，阿斯利康一次次化險為夷。這與其一直在努力投入研發(fā)密不可分，雖然可能在結(jié)果上，阿斯利康沒有做到最好，但這樣的努力，應(yīng)當(dāng)會得到回報。

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