近年來細(xì)胞療法每每成為輿論焦點(diǎn)

4月18日，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生張煜在網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上質(zhì)疑同行腫瘤治療不規(guī)范，此事引發(fā)的余波到現(xiàn)在也無法平息。

張煜醫(yī)生提到的化療藥物使用問題，尚且可以作為醫(yī)生處方探討范疇；但他指出的昂貴且無效的“NKT細(xì)胞治療”，的確已經(jīng)超出了目前中國所允許的適用范圍。

NKT細(xì)胞治療和幾年前曾引發(fā)社會(huì)輿論的“魏則西事件”中所使用的CIK- DC 細(xì)胞治療類似，都屬于當(dāng)下流行的“細(xì)胞療法”，中國國家藥監(jiān)局目前尚未批準(zhǔn)任何細(xì)胞療法產(chǎn)品上市，因此嚴(yán)格來說，這些治療方法都只能以“臨床試驗(yàn)”，或者其他隱秘的方式進(jìn)行。

這也正是張煜醫(yī)生質(zhì)疑的最根本原因：一個(gè)尚未被批準(zhǔn)的治療方法，是否可以以“治癌之名”向患者收費(fèi)開展？

 

事實(shí)上，目前全世界范圍內(nèi)被監(jiān)管部門認(rèn)可的細(xì)胞治療技術(shù)，只有CAR-T療法。

2017年8月31日，瑞士諾華公司的CAR-T療法Kymriah上市申請獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病，且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者。

這是人類歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法。FDA稱其為“一項(xiàng)歷史性的行動(dòng)，讓美國第一種基因治療得以實(shí)現(xiàn)，足以載入腫瘤治療的史冊。”

不過，Kymriah的價(jià)格也是驚人的，諾華將產(chǎn)品單價(jià)設(shè)置在45.7萬美元。

兩個(gè)月之后，吉利德公司的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法也獲批上市，用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤。吉列德為此花費(fèi)119億美元重金收購其研發(fā)公司Kite Pharma，最終將Yescarta的單品定價(jià)為37.3萬美元進(jìn)行銷售。

至今為止，全球范圍內(nèi)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品共有5款：

 

國內(nèi)多家細(xì)胞治療公司也在積極布局CAR-T市場，傳奇生物、永泰生物、藥明巨諾、亙喜生物、復(fù)星凱特等均向國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請。

3月30日，復(fù)星醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官吳以芳公開透露，國家藥監(jiān)局對(duì)于CAR-T上市后監(jiān)管方面非常嚴(yán)謹(jǐn)，希望公司完善上市后監(jiān)管的一系列體系流程和規(guī)范，確保患者用藥安全，公司正在按要求完成相關(guān)工作。

只是，前有“魏則西”、后有“張煜”，加之海外上市的幾款CAR-T價(jià)格昂貴，細(xì)胞治療似乎一直以一種負(fù)面的形象出現(xiàn)在公眾面前。

CAR-T真的是一個(gè)好賽道嗎？

01 萬物皆可CAR，白血病的“真正活性藥物”

CAR-T療法，全稱“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”。比起手術(shù)、化療等經(jīng)典腫瘤治療手段，CAR-T的特殊之處在于利用患者自身免疫系統(tǒng)治療，而非利用外來藥物攻擊癌細(xì)胞。

CAR是可以識(shí)別特定蛋白質(zhì)的細(xì)胞表面受體，理論上通過CAR技術(shù)，可以對(duì)任何免疫細(xì)胞進(jìn)行工程化改造。而張煜揭黑事件中提到的“NKT療法”，僅僅是將自然殺傷T細(xì)胞（NKT）進(jìn)行體外培養(yǎng)和活性化，并輸回患者體內(nèi)，以期待NKT細(xì)胞對(duì)抗癌細(xì)胞，尚未對(duì)NKT進(jìn)行CAR。

運(yùn)用基因工程改造過的CAR-T和天然的NKT細(xì)胞，對(duì)腫瘤都有控制效果，不同的是CAR-T確定了靶點(diǎn)，也就確定了治療目標(biāo)。相對(duì)于“范圍攻擊的”NKT療法來說，CAR-T更接近一般理解上的“藥品”或者“治療方法”，更容易得到監(jiān)管部門的認(rèn)可。

 

CAR-T療法的研究是一波三折。早在上個(gè)世紀(jì)80年代，已有專家專注于T細(xì)胞的研究。以色列科學(xué)家Zelig Eshhar于1987年首次提出嵌合抗原受體概念，也就是CAR-T。

隨后，1993年第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細(xì)胞被發(fā)展。該CAR-T細(xì)胞雖然可激活T細(xì)胞，但只含有激活受體CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。這也是全球范圍內(nèi)的第一代CAR-T技術(shù)。

2002年-2004年期間，經(jīng)過眾多科學(xué)家的共同努力，第二、三代CAR-T藥物相繼被開發(fā)，進(jìn)一步增加藥物的細(xì)胞活性。現(xiàn)如今，CAR-T細(xì)胞的技術(shù)研究進(jìn)入第四代。與前三代不同的是，第四代技術(shù)是在第二代技術(shù)的基礎(chǔ)上增加了IL-12，被稱為通用細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷的重定向T細(xì)胞。

 

盡管CAR-T細(xì)胞技術(shù)經(jīng)歷四代研發(fā)，仍有諸多問題有待解決。健識(shí)局獲悉，目前第二代CAR-T細(xì)胞是主流，例如：諾華和吉利德于2017年上市的兩款產(chǎn)品。

作為最早研發(fā)CAR-T療法的藥企之一，諾華2012年與美國賓夕法尼亞大學(xué)合作，建立細(xì)胞治療平臺(tái)。2015年，合作雙方證明CAR-T療法在實(shí)體瘤中的安全性和有效性。最終2017年獲批上市。

白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的報(bào)告顯示，白血病是0至14歲兒童中最常見的癌癥，占兒童癌癥病例的近三分之一。在我國，白血病發(fā)病率位居兒童腫瘤的首位，每年至少有3萬-4萬名新增病例。之前白血病并沒有特效治療藥物，只能通過傳統(tǒng)的放療化療以及骨髓移植，但效果并不明顯。

但諾華的Kymriah在臨床試驗(yàn)階段就取得了優(yōu)異的表現(xiàn)。2012年，六歲的艾米麗·懷特海德在生命垂危之際，成為全球第一位接受試驗(yàn)性CAR-T療法的兒童患者，經(jīng)過系統(tǒng)性的治療之后，她的癌癥指標(biāo)完全消失了。CAR-T療法的先驅(qū)Carl June教授說，這打開了免疫療法的最新篇章——“真正的活性藥物”。

治愈兒童白血病，CAR-T的這一療效引起了各家公司對(duì)細(xì)胞療法的興趣。研究人員不斷探索CAR-T細(xì)胞治療在非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴性白血病等各種血液癌癥中的應(yīng)用。

02 “重磅炸彈”出于此，國內(nèi)早就一擁而上

在CAR-T的競爭上，國內(nèi)藥企并沒有落后，眼看著下一個(gè)“重磅藥物”即將在這一領(lǐng)域誕生，國內(nèi)CAR-T開發(fā)甚至比世界同行還積極。

2015年，南京傳奇生物科技有限公司與西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，共同開展了靶向B細(xì)胞成熟抗原（簡稱BCMA）的CAR-T臨床研究。結(jié)果顯示：35名復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤患者中，該療法表現(xiàn)出100%的客觀緩解率，其中14名患者出現(xiàn)完全緩解，完全緩解率近40%。

藥明康德與復(fù)星醫(yī)藥通過外部合作，分別在2016年、2017年將國外成熟CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入中國。據(jù)健識(shí)局不完全統(tǒng)計(jì)，國家藥監(jiān)局已收到CAR-T療法的上市申請超過26項(xiàng)，除傳奇生物之外，還有藥明巨諾、亙喜生物、永泰生物等。

全球已有5款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)藥企又都跟風(fēng)研發(fā)，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為：這與PD-1的情況極其相似，大家一窩峰而上，今后市場爭奪將越發(fā)激烈。

根據(jù)Nature Reviews雜志預(yù)測，2026年全球惡性血液腫瘤的市場規(guī)模將超200億美元，因CAR-T療法具有廣泛的適應(yīng)癥，會(huì)占據(jù)主要的市場份額。

長城證券也預(yù)測：CAR-T療法中國市場的空間巨大。國產(chǎn)品種上市后，預(yù)計(jì)CAR-T治療費(fèi)用可降至50萬元以下，治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性大B細(xì)胞淋巴瘤的潛在市場空間分別約為46億元和73億元。

也有觀點(diǎn)認(rèn)為，CAR-T療法已是當(dāng)今最火熱的免疫療法之一，市場空間遠(yuǎn)不止保守預(yù)測的數(shù)字。

03 輿論風(fēng)向并不“友好”，監(jiān)管部門態(tài)度謹(jǐn)慎

雖然CAR-T的市場前景非常誘人，但近5年來，涉及細(xì)胞治療、基因治療等話題每每造成輿論爆棚，令監(jiān)管部門頭疼。

從魏則西事件開始，到賀建奎事件，再到張煜揭黑事件，每次涉及基因和細(xì)胞的話題在相關(guān)企業(yè)眼里，都不啻為社會(huì)公眾針對(duì)行業(yè)的一場審視。2018年賀建奎“基因編輯嬰兒”事件后，有相關(guān)企業(yè)就私下表示：“國家藥監(jiān)局對(duì)這一類產(chǎn)品的審批都在重新考慮。”

盡管此后，監(jiān)管部門出臺(tái)了一系列政策的法規(guī)，加強(qiáng)細(xì)胞免疫療法應(yīng)用的規(guī)范，但審批的大門始終沒有打開，這也讓眾多企業(yè)翹首以盼。根源在于其涉及倫理問題，這始終是監(jiān)管政策的敏感地帶，中國目前尚無審批的先例。

 

2019年3月，國家衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于征求《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為責(zé)任主體，進(jìn)行體細(xì)胞治療等新技術(shù)的臨床研究，獲得安全有效性數(shù)據(jù)后，可以申請臨床應(yīng)用并收費(fèi)。

業(yè)界普遍認(rèn)為：這份文件可加快體細(xì)胞治療的臨床研究和臨床轉(zhuǎn)化，使患者能盡快獲得新的體細(xì)胞治療方案，加速新藥開發(fā)。

按照國際慣例，多個(gè)國家對(duì)免疫細(xì)胞治療的監(jiān)管大致分兩種監(jiān)管方式：一種是以產(chǎn)品為導(dǎo)向，由藥品監(jiān)管部門進(jìn)入臨床準(zhǔn)入監(jiān)管，而另一種是作為醫(yī)療技術(shù)，由衛(wèi)生部門進(jìn)行監(jiān)管，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可依法自行決定臨床應(yīng)用。

也就是說，CAR-T等細(xì)胞治療技術(shù)可以申請為藥品，也可以申請為療法，走的是兩種不同的審批道路。中國采取了“雙軌制”的監(jiān)管方式，免疫細(xì)胞療法即可通過醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的形式獨(dú)立于藥物、醫(yī)療器械由國家藥監(jiān)局監(jiān)管，也可以作為醫(yī)療技術(shù)由國家衛(wèi)健委進(jìn)行監(jiān)管，以確保其安全有效性。

不過，業(yè)界對(duì)此卻有不同的看法，免疫細(xì)胞療法進(jìn)行雙軌制監(jiān)管，可能會(huì)導(dǎo)致行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及臨床研究規(guī)范的混淆，影響行業(yè)的規(guī)范化健康發(fā)展。對(duì)于患者而言，只有在嚴(yán)格監(jiān)管下的CAR-T產(chǎn)品才能保障臨床的安全和有效。

04 研發(fā)投入巨大，CAR-T會(huì)不會(huì)也做爛掉？

盡管國內(nèi)監(jiān)管審批并未放開，各家藥企已不惜重金砸向研發(fā)，只為爭搶CAR-T療法的市場先機(jī)。

目前，傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物以及永泰生物4家國內(nèi)CAR-T療法上市企業(yè)的2020年財(cái)報(bào)均披露完畢。

健識(shí)局梳理發(fā)現(xiàn)，傳奇生物預(yù)計(jì)2020年研發(fā)費(fèi)用約在2.207億至2.556億美元之間，是四家研發(fā)投入最高。而永泰生物2020的研發(fā)投入由6200萬元增至2.79億元，增幅達(dá)到349.6%。

作為CAR-T療法的“NO.1”，諾華肯定不會(huì)放過巨大的中國市場，已積極展開臨床試驗(yàn)。

2019年，諾華在中國申請CAR-T臨床研究并獲批。該研究是諾華全球CAR-T療法臨床研究項(xiàng)目的一部分，旨在對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療在經(jīng)過抗CD20單克隆抗體和含蒽環(huán)類藥物的一線免疫化療失敗的難治性或復(fù)發(fā)性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的療效、安全性和耐受性。

健識(shí)局獲悉，2020年9月成功入組第一位中國受試者。此外，諾華已遞交了兩項(xiàng)CAR-T中國臨床橋接研究的臨床試驗(yàn)申請。今后，諾華能否成為中國第一款上市的CAR-T產(chǎn)品，目前尚不得而知。

縱觀中國市場，復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品目前已被納入優(yōu)先審評(píng)之外，傳奇生物獲得FDA“突破性療法認(rèn)定”也是加速獲批的重要砝碼，而藥明巨諾更熟悉中美新藥上市審評(píng)規(guī)則及流程，在兩地上市具有先天優(yōu)勢，更具有潛力“后來者”居上。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2021年—2023年間，中國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模將從13億元增至102億元。隨著更多細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品獲批，預(yù)計(jì)到2030年市場規(guī)模將達(dá)到584億元。

可以預(yù)見，CAR-T的市場爭奪已愈發(fā)激烈。根據(jù)中國臨床試驗(yàn)注冊中心的數(shù)據(jù)顯示，與CAR-T有關(guān)的試驗(yàn)數(shù)量已達(dá)到172個(gè)，這與市場上火爆的PD-1的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也不過257個(gè)，激烈程度可想而知。

各家藥企面臨最大的難題是：CD19靶點(diǎn)作為CAR-T首個(gè)適應(yīng)癥的全國患者數(shù)量僅為3000人-5000人。也就是說，首批上市的幾款CAR-T產(chǎn)品，在符合適應(yīng)證的幾千人中，必須要找到能支付得起高額治療費(fèi)用的患者。

而且，按照現(xiàn)有的政策，如果CAR-T藥物上市的企業(yè)超過5家，也是有可能被納入國家集采范疇之內(nèi)的，屆時(shí)市場規(guī)模增幅將會(huì)受限，研發(fā)落后的藥企將會(huì)徹底失去市場紅利。

即使在富裕的美國，2017年已上市的兩款CAR-T藥物，在高度發(fā)達(dá)的商保加持下，目前年銷售額也不過幾億美元，并沒體現(xiàn)出“重磅藥物”應(yīng)有的本色，而考慮到中國的消費(fèi)水平，完全沒理由比美國市場更樂觀。

今后如何能收回研發(fā)成本、乃至盈利？‍‍‍都是每家CAR-T藥企必須要面對(duì)的問題。