近年來細(xì)胞療法每每成為輿論焦點(diǎn) 4月18日,北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生張煜在網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上質(zhì)疑同行腫瘤治療不規(guī)范,此事引發(fā)的余波到現(xiàn)在也無法平息。 張煜醫(yī)生提到的化療藥物使用問題,尚且可以作為醫(yī)生處方探討范疇;但他指出的昂貴且無效的“NKT細(xì)胞治療”
近年來細(xì)胞療法每每成為輿論焦點(diǎn)
4月18日,北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生張煜在網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上質(zhì)疑同行腫瘤治療不規(guī)范,此事引發(fā)的余波到現(xiàn)在也無法平息。
張煜醫(yī)生提到的化療藥物使用問題,尚且可以作為醫(yī)生處方探討范疇;但他指出的昂貴且無效的“NKT細(xì)胞治療”,的確已經(jīng)超出了目前中國所允許的適用范圍。
NKT細(xì)胞治療和幾年前曾引發(fā)社會(huì)輿論的“魏則西事件”中所使用的CIK- DC 細(xì)胞治療類似,都屬于當(dāng)下流行的“細(xì)胞療法”,中國國家藥監(jiān)局目前尚未批準(zhǔn)任何細(xì)胞療法產(chǎn)品上市,因此嚴(yán)格來說,這些治療方法都只能以“臨床試驗(yàn)”,或者其他隱秘的方式進(jìn)行。
這也正是張煜醫(yī)生質(zhì)疑的最根本原因:一個(gè)尚未被批準(zhǔn)的治療方法,是否可以以“治癌之名”向患者收費(fèi)開展?

事實(shí)上,目前全世界范圍內(nèi)被監(jiān)管部門認(rèn)可的細(xì)胞治療技術(shù),只有CAR-T療法。
2017年8月31日,瑞士諾華公司的CAR-T療法Kymriah上市申請(qǐng)獲得美國FDA的批準(zhǔn),用于治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病,且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者。
這是人類歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法。FDA稱其為“一項(xiàng)歷史性的行動(dòng),讓美國第一種基因治療得以實(shí)現(xiàn),足以載入腫瘤治療的史冊(cè)。”
不過,Kymriah的價(jià)格也是驚人的,諾華將產(chǎn)品單價(jià)設(shè)置在45.7萬美元。
兩個(gè)月之后,吉利德公司的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法也獲批上市,用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤。吉列德為此花費(fèi)119億美元重金收購其研發(fā)公司Kite Pharma,最終將Yescarta的單品定價(jià)為37.3萬美元進(jìn)行銷售。
至今為止,全球范圍內(nèi)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品共有5款:

國內(nèi)多家細(xì)胞治療公司也在積極布局CAR-T市場(chǎng),傳奇生物、永泰生物、藥明巨諾、亙喜生物、復(fù)星凱特等均向國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請(qǐng)。
3月30日,復(fù)星醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官吳以芳公開透露,國家藥監(jiān)局對(duì)于CAR-T上市后監(jiān)管方面非常嚴(yán)謹(jǐn),希望公司完善上市后監(jiān)管的一系列體系流程和規(guī)范,確保患者用藥安全,公司正在按要求完成相關(guān)工作。
只是,前有“魏則西”、后有“張煜”,加之海外上市的幾款CAR-T價(jià)格昂貴,細(xì)胞治療似乎一直以一種負(fù)面的形象出現(xiàn)在公眾面前。
CAR-T真的是一個(gè)好賽道嗎?
01 萬物皆可CAR,白血病的“真正活性藥物”
CAR-T療法,全稱“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”。比起手術(shù)、化療等經(jīng)典腫瘤治療手段,CAR-T的特殊之處在于利用患者自身免疫系統(tǒng)治療,而非利用外來藥物攻擊癌細(xì)胞。
CAR是可以識(shí)別特定蛋白質(zhì)的細(xì)胞表面受體,理論上通過CAR技術(shù),可以對(duì)任何免疫細(xì)胞進(jìn)行工程化改造。而張煜揭黑事件中提到的“NKT療法”,僅僅是將自然殺傷T細(xì)胞(NKT)進(jìn)行體外培養(yǎng)和活性化,并輸回患者體內(nèi),以期待NKT細(xì)胞對(duì)抗癌細(xì)胞,尚未對(duì)NKT進(jìn)行CAR。
運(yùn)用基因工程改造過的CAR-T和天然的NKT細(xì)胞,對(duì)腫瘤都有控制效果,不同的是CAR-T確定了靶點(diǎn),也就確定了治療目標(biāo)。相對(duì)于“范圍攻擊的”NKT療法來說,CAR-T更接近一般理解上的“藥品”或者“治療方法”,更容易得到監(jiān)管部門的認(rèn)可。

CAR-T療法的研究是一波三折。早在上個(gè)世紀(jì)80年代,已有專家專注于T細(xì)胞的研究。以色列科學(xué)家Zelig Eshhar于1987年首次提出嵌合抗原受體概念,也就是CAR-T。
隨后,1993年第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細(xì)胞被發(fā)展。該CAR-T細(xì)胞雖然可激活T細(xì)胞,但只含有激活受體CD3-ζ,其抗腫瘤效果比較弱,不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。這也是全球范圍內(nèi)的第一代CAR-T技術(shù)。
2002年-2004年期間,經(jīng)過眾多科學(xué)家的共同努力,第二、三代CAR-T藥物相繼被開發(fā),進(jìn)一步增加藥物的細(xì)胞活性。現(xiàn)如今,CAR-T細(xì)胞的技術(shù)研究進(jìn)入第四代。與前三代不同的是,第四代技術(shù)是在第二代技術(shù)的基礎(chǔ)上增加了IL-12,被稱為通用細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷的重定向T細(xì)胞。

盡管CAR-T細(xì)胞技術(shù)經(jīng)歷四代研發(fā),仍有諸多問題有待解決。健識(shí)局獲悉,目前第二代CAR-T細(xì)胞是主流,例如:諾華和吉利德于2017年上市的兩款產(chǎn)品。
作為最早研發(fā)CAR-T療法的藥企之一,諾華2012年與美國賓夕法尼亞大學(xué)合作,建立細(xì)胞治療平臺(tái)。2015年,合作雙方證明CAR-T療法在實(shí)體瘤中的安全性和有效性。最終2017年獲批上市。
白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)的報(bào)告顯示,白血病是0至14歲兒童中最常見的癌癥,占兒童癌癥病例的近三分之一。在我國,白血病發(fā)病率位居兒童腫瘤的首位,每年至少有3萬-4萬名新增病例。之前白血病并沒有特效治療藥物,只能通過傳統(tǒng)的放療化療以及骨髓移植,但效果并不明顯。
但諾華的Kymriah在臨床試驗(yàn)階段就取得了優(yōu)異的表現(xiàn)。2012年,六歲的艾米麗·懷特海德在生命垂危之際,成為全球第一位接受試驗(yàn)性CAR-T療法的兒童患者,經(jīng)過系統(tǒng)性的治療之后,她的癌癥指標(biāo)完全消失了。CAR-T療法的先驅(qū)Carl June教授說,這打開了免疫療法的最新篇章——“真正的活性藥物”。
治愈兒童白血病,CAR-T的這一療效引起了各家公司對(duì)細(xì)胞療法的興趣。研究人員不斷探索CAR-T細(xì)胞治療在非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴性白血病等各種血液癌癥中的應(yīng)用。
02 “重磅炸彈”出于此,國內(nèi)早就一擁而上
在CAR-T的競爭上,國內(nèi)藥企并沒有落后,眼看著下一個(gè)“重磅藥物”即將在這一領(lǐng)域誕生,國內(nèi)CAR-T開發(fā)甚至比世界同行還積極。
2015年,南京傳奇生物科技有限公司與西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院,共同開展了靶向B細(xì)胞成熟抗原(簡稱BCMA)的CAR-T臨床研究。結(jié)果顯示:35名復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤患者中,該療法表現(xiàn)出100%的客觀緩解率,其中14名患者出現(xiàn)完全緩解,完全緩解率近40%。
藥明康德與復(fù)星醫(yī)藥通過外部合作,分別在2016年、2017年將國外成熟CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入中國。據(jù)健識(shí)局不完全統(tǒng)計(jì),國家藥監(jiān)局已收到CAR-T療法的上市申請(qǐng)超過26項(xiàng),除傳奇生物之外,還有藥明巨諾、亙喜生物、永泰生物等。
全球已有5款CAR-T產(chǎn)品獲批上市,國內(nèi)藥企又都跟風(fēng)研發(fā),業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為:這與PD-1的情況極其相似,大家一窩峰而上,今后市場(chǎng)爭奪將越發(fā)激烈。
根據(jù)Nature Reviews雜志預(yù)測(cè),2026年全球惡性血液腫瘤的市場(chǎng)規(guī)模將超200億美元,因CAR-T療法具有廣泛的適應(yīng)癥,會(huì)占據(jù)主要的市場(chǎng)份額。
長城證券也預(yù)測(cè):CAR-T療法中國市場(chǎng)的空間巨大。國產(chǎn)品種上市后,預(yù)計(jì)CAR-T治療費(fèi)用可降至50萬元以下,治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性大B細(xì)胞淋巴瘤的潛在市場(chǎng)空間分別約為46億元和73億元。
也有觀點(diǎn)認(rèn)為,CAR-T療法已是當(dāng)今最火熱的免疫療法之一,市場(chǎng)空間遠(yuǎn)不止保守預(yù)測(cè)的數(shù)字。
03 輿論風(fēng)向并不“友好”,監(jiān)管部門態(tài)度謹(jǐn)慎
雖然CAR-T的市場(chǎng)前景非常誘人,但近5年來,涉及細(xì)胞治療、基因治療等話題每每造成輿論爆棚,令監(jiān)管部門頭疼。
從魏則西事件開始,到賀建奎事件,再到張煜揭黑事件,每次涉及基因和細(xì)胞的話題在相關(guān)企業(yè)眼里,都不啻為社會(huì)公眾針對(duì)行業(yè)的一場(chǎng)審視。2018年賀建奎“基因編輯嬰兒”事件后,有相關(guān)企業(yè)就私下表示:“國家藥監(jiān)局對(duì)這一類產(chǎn)品的審批都在重新考慮。”
盡管此后,監(jiān)管部門出臺(tái)了一系列政策的法規(guī),加強(qiáng)細(xì)胞免疫療法應(yīng)用的規(guī)范,但審批的大門始終沒有打開,這也讓眾多企業(yè)翹首以盼。根源在于其涉及倫理問題,這始終是監(jiān)管政策的敏感地帶,中國目前尚無審批的先例。

2019年3月,國家衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于征求《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)(征求意見稿)》明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為責(zé)任主體,進(jìn)行體細(xì)胞治療等新技術(shù)的臨床研究,獲得安全有效性數(shù)據(jù)后,可以申請(qǐng)臨床應(yīng)用并收費(fèi)。
業(yè)界普遍認(rèn)為:這份文件可加快體細(xì)胞治療的臨床研究和臨床轉(zhuǎn)化,使患者能盡快獲得新的體細(xì)胞治療方案,加速新藥開發(fā)。
按照國際慣例,多個(gè)國家對(duì)免疫細(xì)胞治療的監(jiān)管大致分兩種監(jiān)管方式:一種是以產(chǎn)品為導(dǎo)向,由藥品監(jiān)管部門進(jìn)入臨床準(zhǔn)入監(jiān)管,而另一種是作為醫(yī)療技術(shù),由衛(wèi)生部門進(jìn)行監(jiān)管,醫(yī)療機(jī)構(gòu)可依法自行決定臨床應(yīng)用。
也就是說,CAR-T等細(xì)胞治療技術(shù)可以申請(qǐng)為藥品,也可以申請(qǐng)為療法,走的是兩種不同的審批道路。中國采取了“雙軌制”的監(jiān)管方式,免疫細(xì)胞療法即可通過醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的形式獨(dú)立于藥物、醫(yī)療器械由國家藥監(jiān)局監(jiān)管,也可以作為醫(yī)療技術(shù)由國家衛(wèi)健委進(jìn)行監(jiān)管,以確保其安全有效性。
不過,業(yè)界對(duì)此卻有不同的看法,免疫細(xì)胞療法進(jìn)行雙軌制監(jiān)管,可能會(huì)導(dǎo)致行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及臨床研究規(guī)范的混淆,影響行業(yè)的規(guī)范化健康發(fā)展。對(duì)于患者而言,只有在嚴(yán)格監(jiān)管下的CAR-T產(chǎn)品才能保障臨床的安全和有效。
04 研發(fā)投入巨大,CAR-T會(huì)不會(huì)也做爛掉?
盡管國內(nèi)監(jiān)管審批并未放開,各家藥企已不惜重金砸向研發(fā),只為爭搶CAR-T療法的市場(chǎng)先機(jī)。
目前,傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物以及永泰生物4家國內(nèi)CAR-T療法上市企業(yè)的2020年財(cái)報(bào)均披露完畢。
健識(shí)局梳理發(fā)現(xiàn),傳奇生物預(yù)計(jì)2020年研發(fā)費(fèi)用約在2.207億至2.556億美元之間,是四家研發(fā)投入最高。而永泰生物2020的研發(fā)投入由6200萬元增至2.79億元,增幅達(dá)到349.6%。
作為CAR-T療法的“NO.1”,諾華肯定不會(huì)放過巨大的中國市場(chǎng),已積極展開臨床試驗(yàn)。
2019年,諾華在中國申請(qǐng)CAR-T臨床研究并獲批。該研究是諾華全球CAR-T療法臨床研究項(xiàng)目的一部分,旨在對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療在經(jīng)過抗CD20單克隆抗體和含蒽環(huán)類藥物的一線免疫化療失敗的難治性或復(fù)發(fā)性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的療效、安全性和耐受性。
健識(shí)局獲悉,2020年9月成功入組第一位中國受試者。此外,諾華已遞交了兩項(xiàng)CAR-T中國臨床橋接研究的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。今后,諾華能否成為中國第一款上市的CAR-T產(chǎn)品,目前尚不得而知。
縱觀中國市場(chǎng),復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品目前已被納入優(yōu)先審評(píng)之外,傳奇生物獲得FDA“突破性療法認(rèn)定”也是加速獲批的重要砝碼,而藥明巨諾更熟悉中美新藥上市審評(píng)規(guī)則及流程,在兩地上市具有先天優(yōu)勢(shì),更具有潛力“后來者”居上。
根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告,2021年—2023年間,中國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模將從13億元增至102億元。隨著更多細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品獲批,預(yù)計(jì)到2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到584億元。
可以預(yù)見,CAR-T的市場(chǎng)爭奪已愈發(fā)激烈。根據(jù)中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)顯示,與CAR-T有關(guān)的試驗(yàn)數(shù)量已達(dá)到172個(gè),這與市場(chǎng)上火爆的PD-1的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也不過257個(gè),激烈程度可想而知。
各家藥企面臨最大的難題是:CD19靶點(diǎn)作為CAR-T首個(gè)適應(yīng)癥的全國患者數(shù)量僅為3000人-5000人。也就是說,首批上市的幾款CAR-T產(chǎn)品,在符合適應(yīng)證的幾千人中,必須要找到能支付得起高額治療費(fèi)用的患者。
而且,按照現(xiàn)有的政策,如果CAR-T藥物上市的企業(yè)超過5家,也是有可能被納入國家集采范疇之內(nèi)的,屆時(shí)市場(chǎng)規(guī)模增幅將會(huì)受限,研發(fā)落后的藥企將會(huì)徹底失去市場(chǎng)紅利。
即使在富裕的美國,2017年已上市的兩款CAR-T藥物,在高度發(fā)達(dá)的商保加持下,目前年銷售額也不過幾億美元,并沒體現(xiàn)出“重磅藥物”應(yīng)有的本色,而考慮到中國的消費(fèi)水平,完全沒理由比美國市場(chǎng)更樂觀。
今后如何能收回研發(fā)成本、乃至盈利?都是每家CAR-T藥企必須要面對(duì)的問題。
本文來源:健識(shí)局 作者:小編 免責(zé)聲明:該文章版權(quán)歸原作者所有,僅代表作者觀點(diǎn),轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息,并不代表“醫(yī)藥行”認(rèn)同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其他問題,請(qǐng)?jiān)?0日內(nèi)與我們聯(lián)系