近年來細胞療法每每成為輿論焦點

4月18日，北京大學第三醫院腫瘤內科醫生張煜在網絡平臺上質疑同行腫瘤治療不規范，此事引發的余波到現在也無法平息。

張煜醫生提到的化療藥物使用問題，尚且可以作為醫生處方探討范疇；但他指出的昂貴且無效的“NKT細胞治療”，的確已經超出了目前中國所允許的適用范圍。

NKT細胞治療和幾年前曾引發社會輿論的“魏則西事件”中所使用的CIK- DC 細胞治療類似，都屬于當下流行的“細胞療法”，中國國家藥監局目前尚未批準任何細胞療法產品上市，因此嚴格來說，這些治療方法都只能以“臨床試驗”，或者其他隱秘的方式進行。

這也正是張煜醫生質疑的最根本原因：一個尚未被批準的治療方法，是否可以以“治癌之名”向患者收費開展？

 

事實上，目前全世界范圍內被監管部門認可的細胞治療技術，只有CAR-T療法。

2017年8月31日，瑞士諾華公司的CAR-T療法Kymriah上市申請獲得美國FDA的批準，用于治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血病，且病情難治或出現兩次及以上復發的25歲以下患者。

這是人類歷史上批準的首款CAR-T療法。FDA稱其為“一項歷史性的行動，讓美國第一種基因治療得以實現，足以載入腫瘤治療的史冊。”

不過，Kymriah的價格也是驚人的，諾華將產品單價設置在45.7萬美元。

兩個月之后，吉利德公司的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法也獲批上市，用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤。吉列德為此花費119億美元重金收購其研發公司Kite Pharma，最終將Yescarta的單品定價為37.3萬美元進行銷售。

至今為止，全球范圍內獲批上市的CAR-T產品共有5款：

 

國內多家細胞治療公司也在積極布局CAR-T市場，傳奇生物、永泰生物、藥明巨諾、亙喜生物、復星凱特等均向國家藥監局提交新藥上市申請。

3月30日，復星醫藥董事長兼首席執行官吳以芳公開透露，國家藥監局對于CAR-T上市后監管方面非常嚴謹，希望公司完善上市后監管的一系列體系流程和規范，確保患者用藥安全，公司正在按要求完成相關工作。

只是，前有“魏則西”、后有“張煜”，加之海外上市的幾款CAR-T價格昂貴，細胞治療似乎一直以一種負面的形象出現在公眾面前。

CAR-T真的是一個好賽道嗎？

01 萬物皆可CAR，白血病的“真正活性藥物”

CAR-T療法，全稱“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”。比起手術、化療等經典腫瘤治療手段，CAR-T的特殊之處在于利用患者自身免疫系統治療，而非利用外來藥物攻擊癌細胞。

CAR是可以識別特定蛋白質的細胞表面受體，理論上通過CAR技術，可以對任何免疫細胞進行工程化改造。而張煜揭黑事件中提到的“NKT療法”，僅僅是將自然殺傷T細胞（NKT）進行體外培養和活性化，并輸回患者體內，以期待NKT細胞對抗癌細胞，尚未對NKT進行CAR。

運用基因工程改造過的CAR-T和天然的NKT細胞，對腫瘤都有控制效果，不同的是CAR-T確定了靶點，也就確定了治療目標。相對于“范圍攻擊的”NKT療法來說，CAR-T更接近一般理解上的“藥品”或者“治療方法”，更容易得到監管部門的認可。

 

CAR-T療法的研究是一波三折。早在上個世紀80年代，已有專家專注于T細胞的研究。以色列科學家Zelig Eshhar于1987年首次提出嵌合抗原受體概念，也就是CAR-T。

隨后，1993年第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細胞被發展。該CAR-T細胞雖然可激活T細胞，但只含有激活受體CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，不具備大規模殺滅腫瘤細胞的能力。這也是全球范圍內的第一代CAR-T技術。

2002年-2004年期間，經過眾多科學家的共同努力，第二、三代CAR-T藥物相繼被開發，進一步增加藥物的細胞活性。現如今，CAR-T細胞的技術研究進入第四代。與前三代不同的是，第四代技術是在第二代技術的基礎上增加了IL-12，被稱為通用細胞因子介導殺傷的重定向T細胞。

 

盡管CAR-T細胞技術經歷四代研發，仍有諸多問題有待解決。健識局獲悉，目前第二代CAR-T細胞是主流，例如：諾華和吉利德于2017年上市的兩款產品。

作為最早研發CAR-T療法的藥企之一，諾華2012年與美國賓夕法尼亞大學合作，建立細胞治療平臺。2015年，合作雙方證明CAR-T療法在實體瘤中的安全性和有效性。最終2017年獲批上市。

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病。根據國際癌癥研究機構（IARC）的報告顯示，白血病是0至14歲兒童中最常見的癌癥，占兒童癌癥病例的近三分之一。在我國，白血病發病率位居兒童腫瘤的首位，每年至少有3萬-4萬名新增病例。之前白血病并沒有特效治療藥物，只能通過傳統的放療化療以及骨髓移植，但效果并不明顯。

但諾華的Kymriah在臨床試驗階段就取得了優異的表現。2012年，六歲的艾米麗·懷特海德在生命垂危之際，成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者，經過系統性的治療之后，她的癌癥指標完全消失了。CAR-T療法的先驅Carl June教授說，這打開了免疫療法的最新篇章——“真正的活性藥物”。

治愈兒童白血病，CAR-T的這一療效引起了各家公司對細胞療法的興趣。研究人員不斷探索CAR-T細胞治療在非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和慢性淋巴性白血病等各種血液癌癥中的應用。

02 “重磅炸彈”出于此，國內早就一擁而上

在CAR-T的競爭上，國內藥企并沒有落后，眼看著下一個“重磅藥物”即將在這一領域誕生，國內CAR-T開發甚至比世界同行還積極。

2015年，南京傳奇生物科技有限公司與西安交通大學第二附屬醫院，共同開展了靶向B細胞成熟抗原（簡稱BCMA）的CAR-T臨床研究。結果顯示：35名復發或難治多發性骨髓瘤患者中，該療法表現出100%的客觀緩解率，其中14名患者出現完全緩解，完全緩解率近40%。

藥明康德與復星醫藥通過外部合作，分別在2016年、2017年將國外成熟CAR-T產品進入中國。據健識局不完全統計，國家藥監局已收到CAR-T療法的上市申請超過26項，除傳奇生物之外，還有藥明巨諾、亙喜生物、永泰生物等。

全球已有5款CAR-T產品獲批上市，國內藥企又都跟風研發，業內普遍認為：這與PD-1的情況極其相似，大家一窩峰而上，今后市場爭奪將越發激烈。

根據Nature Reviews雜志預測，2026年全球惡性血液腫瘤的市場規模將超200億美元，因CAR-T療法具有廣泛的適應癥，會占據主要的市場份額。

長城證券也預測：CAR-T療法中國市場的空間巨大。國產品種上市后，預計CAR-T治療費用可降至50萬元以下，治療兒童急性淋巴細胞白血病和慢性大B細胞淋巴瘤的潛在市場空間分別約為46億元和73億元。

也有觀點認為，CAR-T療法已是當今最火熱的免疫療法之一，市場空間遠不止保守預測的數字。

03 輿論風向并不“友好”，監管部門態度謹慎

雖然CAR-T的市場前景非常誘人，但近5年來，涉及細胞治療、基因治療等話題每每造成輿論爆棚，令監管部門頭疼。

從魏則西事件開始，到賀建奎事件，再到張煜揭黑事件，每次涉及基因和細胞的話題在相關企業眼里，都不啻為社會公眾針對行業的一場審視。2018年賀建奎“基因編輯嬰兒”事件后，有相關企業就私下表示：“國家藥監局對這一類產品的審批都在重新考慮。”

盡管此后，監管部門出臺了一系列政策的法規，加強細胞免疫療法應用的規范，但審批的大門始終沒有打開，這也讓眾多企業翹首以盼。根源在于其涉及倫理問題，這始終是監管政策的敏感地帶，中國目前尚無審批的先例。

 

2019年3月，國家衛健委發布關于征求《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》明確醫療機構作為責任主體，進行體細胞治療等新技術的臨床研究，獲得安全有效性數據后，可以申請臨床應用并收費。

業界普遍認為：這份文件可加快體細胞治療的臨床研究和臨床轉化，使患者能盡快獲得新的體細胞治療方案，加速新藥開發。

按照國際慣例，多個國家對免疫細胞治療的監管大致分兩種監管方式：一種是以產品為導向，由藥品監管部門進入臨床準入監管，而另一種是作為醫療技術，由衛生部門進行監管，醫療機構可依法自行決定臨床應用。

也就是說，CAR-T等細胞治療技術可以申請為藥品，也可以申請為療法，走的是兩種不同的審批道路。中國采取了“雙軌制”的監管方式，免疫細胞療法即可通過醫學產品的形式獨立于藥物、醫療器械由國家藥監局監管，也可以作為醫療技術由國家衛健委進行監管，以確保其安全有效性。

不過，業界對此卻有不同的看法，免疫細胞療法進行雙軌制監管，可能會導致行業質量標準以及臨床研究規范的混淆，影響行業的規范化健康發展。對于患者而言，只有在嚴格監管下的CAR-T產品才能保障臨床的安全和有效。

04 研發投入巨大，CAR-T會不會也做爛掉？

盡管國內監管審批并未放開，各家藥企已不惜重金砸向研發，只為爭搶CAR-T療法的市場先機。

目前，傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物以及永泰生物4家國內CAR-T療法上市企業的2020年財報均披露完畢。

健識局梳理發現，傳奇生物預計2020年研發費用約在2.207億至2.556億美元之間，是四家研發投入最高。而永泰生物2020的研發投入由6200萬元增至2.79億元，增幅達到349.6%。

作為CAR-T療法的“NO.1”，諾華肯定不會放過巨大的中國市場，已積極展開臨床試驗。

2019年，諾華在中國申請CAR-T臨床研究并獲批。該研究是諾華全球CAR-T療法臨床研究項目的一部分，旨在對比標準治療在經過抗CD20單克隆抗體和含蒽環類藥物的一線免疫化療失敗的難治性或復發性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的療效、安全性和耐受性。

健識局獲悉，2020年9月成功入組第一位中國受試者。此外，諾華已遞交了兩項CAR-T中國臨床橋接研究的臨床試驗申請。今后，諾華能否成為中國第一款上市的CAR-T產品，目前尚不得而知。

縱觀中國市場，復星凱特CAR-T產品目前已被納入優先審評之外，傳奇生物獲得FDA“突破性療法認定”也是加速獲批的重要砝碼，而藥明巨諾更熟悉中美新藥上市審評規則及流程，在兩地上市具有先天優勢，更具有潛力“后來者”居上。

根據弗若斯特沙利文報告，2021年—2023年間，中國細胞免疫治療產品市場規模將從13億元增至102億元。隨著更多細胞免疫治療產品獲批，預計到2030年市場規模將達到584億元。

可以預見，CAR-T的市場爭奪已愈發激烈。根據中國臨床試驗注冊中心的數據顯示，與CAR-T有關的試驗數量已達到172個，這與市場上火爆的PD-1的臨床試驗數據也不過257個，激烈程度可想而知。

各家藥企面臨最大的難題是：CD19靶點作為CAR-T首個適應癥的全國患者數量僅為3000人-5000人。也就是說，首批上市的幾款CAR-T產品，在符合適應證的幾千人中，必須要找到能支付得起高額治療費用的患者。

而且，按照現有的政策，如果CAR-T藥物上市的企業超過5家，也是有可能被納入國家集采范疇之內的，屆時市場規模增幅將會受限，研發落后的藥企將會徹底失去市場紅利。

即使在富裕的美國，2017年已上市的兩款CAR-T藥物，在高度發達的商保加持下，目前年銷售額也不過幾億美元，并沒體現出“重磅藥物”應有的本色，而考慮到中國的消費水平，完全沒理由比美國市場更樂觀。

今后如何能收回研發成本、乃至盈利？‍‍‍都是每家CAR-T藥企必須要面對的問題。