近年來細胞療法每每成為輿論焦點

4月18日，北京大學第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生張煜在網(wǎng)絡平臺上質(zhì)疑同行腫瘤治療不規(guī)范，此事引發(fā)的余波到現(xiàn)在也無法平息。

張煜醫(yī)生提到的化療藥物使用問題，尚且可以作為醫(yī)生處方探討范疇；但他指出的昂貴且無效的“NKT細胞治療”，的確已經(jīng)超出了目前中國所允許的適用范圍。

NKT細胞治療和幾年前曾引發(fā)社會輿論的“魏則西事件”中所使用的CIK- DC 細胞治療類似，都屬于當下流行的“細胞療法”，中國國家藥監(jiān)局目前尚未批準任何細胞療法產(chǎn)品上市，因此嚴格來說，這些治療方法都只能以“臨床試驗”，或者其他隱秘的方式進行。

這也正是張煜醫(yī)生質(zhì)疑的最根本原因：一個尚未被批準的治療方法，是否可以以“治癌之名”向患者收費開展？

 

事實上，目前全世界范圍內(nèi)被監(jiān)管部門認可的細胞治療技術，只有CAR-T療法。

2017年8月31日，瑞士諾華公司的CAR-T療法Kymriah上市申請獲得美國FDA的批準，用于治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血病，且病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復發(fā)的25歲以下患者。

這是人類歷史上批準的首款CAR-T療法。FDA稱其為“一項歷史性的行動，讓美國第一種基因治療得以實現(xiàn)，足以載入腫瘤治療的史冊。”

不過，Kymriah的價格也是驚人的，諾華將產(chǎn)品單價設置在45.7萬美元。

兩個月之后，吉利德公司的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法也獲批上市，用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤。吉列德為此花費119億美元重金收購其研發(fā)公司Kite Pharma，最終將Yescarta的單品定價為37.3萬美元進行銷售。

至今為止，全球范圍內(nèi)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品共有5款：

 

國內(nèi)多家細胞治療公司也在積極布局CAR-T市場，傳奇生物、永泰生物、藥明巨諾、亙喜生物、復星凱特等均向國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請。

3月30日，復星醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官吳以芳公開透露，國家藥監(jiān)局對于CAR-T上市后監(jiān)管方面非常嚴謹，希望公司完善上市后監(jiān)管的一系列體系流程和規(guī)范，確保患者用藥安全，公司正在按要求完成相關工作。

只是，前有“魏則西”、后有“張煜”，加之海外上市的幾款CAR-T價格昂貴，細胞治療似乎一直以一種負面的形象出現(xiàn)在公眾面前。

CAR-T真的是一個好賽道嗎？

01 萬物皆可CAR，白血病的“真正活性藥物”

CAR-T療法，全稱“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”。比起手術、化療等經(jīng)典腫瘤治療手段，CAR-T的特殊之處在于利用患者自身免疫系統(tǒng)治療，而非利用外來藥物攻擊癌細胞。

CAR是可以識別特定蛋白質(zhì)的細胞表面受體，理論上通過CAR技術，可以對任何免疫細胞進行工程化改造。而張煜揭黑事件中提到的“NKT療法”，僅僅是將自然殺傷T細胞（NKT）進行體外培養(yǎng)和活性化，并輸回患者體內(nèi)，以期待NKT細胞對抗癌細胞，尚未對NKT進行CAR。

運用基因工程改造過的CAR-T和天然的NKT細胞，對腫瘤都有控制效果，不同的是CAR-T確定了靶點，也就確定了治療目標。相對于“范圍攻擊的”NKT療法來說，CAR-T更接近一般理解上的“藥品”或者“治療方法”，更容易得到監(jiān)管部門的認可。

 

CAR-T療法的研究是一波三折。早在上個世紀80年代，已有專家專注于T細胞的研究。以色列科學家Zelig Eshhar于1987年首次提出嵌合抗原受體概念，也就是CAR-T。

隨后，1993年第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細胞被發(fā)展。該CAR-T細胞雖然可激活T細胞，但只含有激活受體CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細胞的能力。這也是全球范圍內(nèi)的第一代CAR-T技術。

2002年-2004年期間，經(jīng)過眾多科學家的共同努力，第二、三代CAR-T藥物相繼被開發(fā)，進一步增加藥物的細胞活性。現(xiàn)如今，CAR-T細胞的技術研究進入第四代。與前三代不同的是，第四代技術是在第二代技術的基礎上增加了IL-12，被稱為通用細胞因子介導殺傷的重定向T細胞。

 

盡管CAR-T細胞技術經(jīng)歷四代研發(fā)，仍有諸多問題有待解決。健識局獲悉，目前第二代CAR-T細胞是主流，例如：諾華和吉利德于2017年上市的兩款產(chǎn)品。

作為最早研發(fā)CAR-T療法的藥企之一，諾華2012年與美國賓夕法尼亞大學合作，建立細胞治療平臺。2015年，合作雙方證明CAR-T療法在實體瘤中的安全性和有效性。最終2017年獲批上市。

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）的報告顯示，白血病是0至14歲兒童中最常見的癌癥，占兒童癌癥病例的近三分之一。在我國，白血病發(fā)病率位居兒童腫瘤的首位，每年至少有3萬-4萬名新增病例。之前白血病并沒有特效治療藥物，只能通過傳統(tǒng)的放療化療以及骨髓移植，但效果并不明顯。

但諾華的Kymriah在臨床試驗階段就取得了優(yōu)異的表現(xiàn)。2012年，六歲的艾米麗·懷特海德在生命垂危之際，成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者，經(jīng)過系統(tǒng)性的治療之后，她的癌癥指標完全消失了。CAR-T療法的先驅(qū)Carl June教授說，這打開了免疫療法的最新篇章——“真正的活性藥物”。

治愈兒童白血病，CAR-T的這一療效引起了各家公司對細胞療法的興趣。研究人員不斷探索CAR-T細胞治療在非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴性白血病等各種血液癌癥中的應用。

02 “重磅炸彈”出于此，國內(nèi)早就一擁而上

在CAR-T的競爭上，國內(nèi)藥企并沒有落后，眼看著下一個“重磅藥物”即將在這一領域誕生，國內(nèi)CAR-T開發(fā)甚至比世界同行還積極。

2015年，南京傳奇生物科技有限公司與西安交通大學第二附屬醫(yī)院，共同開展了靶向B細胞成熟抗原（簡稱BCMA）的CAR-T臨床研究。結(jié)果顯示：35名復發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤患者中，該療法表現(xiàn)出100%的客觀緩解率，其中14名患者出現(xiàn)完全緩解，完全緩解率近40%。

藥明康德與復星醫(yī)藥通過外部合作，分別在2016年、2017年將國外成熟CAR-T產(chǎn)品進入中國。據(jù)健識局不完全統(tǒng)計，國家藥監(jiān)局已收到CAR-T療法的上市申請超過26項，除傳奇生物之外，還有藥明巨諾、亙喜生物、永泰生物等。

全球已有5款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，國內(nèi)藥企又都跟風研發(fā)，業(yè)內(nèi)普遍認為：這與PD-1的情況極其相似，大家一窩峰而上，今后市場爭奪將越發(fā)激烈。

根據(jù)Nature Reviews雜志預測，2026年全球惡性血液腫瘤的市場規(guī)模將超200億美元，因CAR-T療法具有廣泛的適應癥，會占據(jù)主要的市場份額。

長城證券也預測：CAR-T療法中國市場的空間巨大。國產(chǎn)品種上市后，預計CAR-T治療費用可降至50萬元以下，治療兒童急性淋巴細胞白血病和慢性大B細胞淋巴瘤的潛在市場空間分別約為46億元和73億元。

也有觀點認為，CAR-T療法已是當今最火熱的免疫療法之一，市場空間遠不止保守預測的數(shù)字。

03 輿論風向并不“友好”，監(jiān)管部門態(tài)度謹慎

雖然CAR-T的市場前景非常誘人，但近5年來，涉及細胞治療、基因治療等話題每每造成輿論爆棚，令監(jiān)管部門頭疼。

從魏則西事件開始，到賀建奎事件，再到張煜揭黑事件，每次涉及基因和細胞的話題在相關企業(yè)眼里，都不啻為社會公眾針對行業(yè)的一場審視。2018年賀建奎“基因編輯嬰兒”事件后，有相關企業(yè)就私下表示：“國家藥監(jiān)局對這一類產(chǎn)品的審批都在重新考慮。”

盡管此后，監(jiān)管部門出臺了一系列政策的法規(guī)，加強細胞免疫療法應用的規(guī)范，但審批的大門始終沒有打開，這也讓眾多企業(yè)翹首以盼。根源在于其涉及倫理問題，這始終是監(jiān)管政策的敏感地帶，中國目前尚無審批的先例。

 

2019年3月，國家衛(wèi)健委發(fā)布關于征求《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》明確醫(yī)療機構(gòu)作為責任主體，進行體細胞治療等新技術的臨床研究，獲得安全有效性數(shù)據(jù)后，可以申請臨床應用并收費。

業(yè)界普遍認為：這份文件可加快體細胞治療的臨床研究和臨床轉(zhuǎn)化，使患者能盡快獲得新的體細胞治療方案，加速新藥開發(fā)。

按照國際慣例，多個國家對免疫細胞治療的監(jiān)管大致分兩種監(jiān)管方式：一種是以產(chǎn)品為導向，由藥品監(jiān)管部門進入臨床準入監(jiān)管，而另一種是作為醫(yī)療技術，由衛(wèi)生部門進行監(jiān)管，醫(yī)療機構(gòu)可依法自行決定臨床應用。

也就是說，CAR-T等細胞治療技術可以申請為藥品，也可以申請為療法，走的是兩種不同的審批道路。中國采取了“雙軌制”的監(jiān)管方式，免疫細胞療法即可通過醫(yī)學產(chǎn)品的形式獨立于藥物、醫(yī)療器械由國家藥監(jiān)局監(jiān)管，也可以作為醫(yī)療技術由國家衛(wèi)健委進行監(jiān)管，以確保其安全有效性。

不過，業(yè)界對此卻有不同的看法，免疫細胞療法進行雙軌制監(jiān)管，可能會導致行業(yè)質(zhì)量標準以及臨床研究規(guī)范的混淆，影響行業(yè)的規(guī)范化健康發(fā)展。對于患者而言，只有在嚴格監(jiān)管下的CAR-T產(chǎn)品才能保障臨床的安全和有效。

04 研發(fā)投入巨大，CAR-T會不會也做爛掉？

盡管國內(nèi)監(jiān)管審批并未放開，各家藥企已不惜重金砸向研發(fā)，只為爭搶CAR-T療法的市場先機。

目前，傳奇生物、藥明巨諾、亙喜生物以及永泰生物4家國內(nèi)CAR-T療法上市企業(yè)的2020年財報均披露完畢。

健識局梳理發(fā)現(xiàn)，傳奇生物預計2020年研發(fā)費用約在2.207億至2.556億美元之間，是四家研發(fā)投入最高。而永泰生物2020的研發(fā)投入由6200萬元增至2.79億元，增幅達到349.6%。

作為CAR-T療法的“NO.1”，諾華肯定不會放過巨大的中國市場，已積極展開臨床試驗。

2019年，諾華在中國申請CAR-T臨床研究并獲批。該研究是諾華全球CAR-T療法臨床研究項目的一部分，旨在對比標準治療在經(jīng)過抗CD20單克隆抗體和含蒽環(huán)類藥物的一線免疫化療失敗的難治性或復發(fā)性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤成年患者中的療效、安全性和耐受性。

健識局獲悉，2020年9月成功入組第一位中國受試者。此外，諾華已遞交了兩項CAR-T中國臨床橋接研究的臨床試驗申請。今后，諾華能否成為中國第一款上市的CAR-T產(chǎn)品，目前尚不得而知。

縱觀中國市場，復星凱特CAR-T產(chǎn)品目前已被納入優(yōu)先審評之外，傳奇生物獲得FDA“突破性療法認定”也是加速獲批的重要砝碼，而藥明巨諾更熟悉中美新藥上市審評規(guī)則及流程，在兩地上市具有先天優(yōu)勢，更具有潛力“后來者”居上。

根據(jù)弗若斯特沙利文報告，2021年—2023年間，中國細胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模將從13億元增至102億元。隨著更多細胞免疫治療產(chǎn)品獲批，預計到2030年市場規(guī)模將達到584億元。

可以預見，CAR-T的市場爭奪已愈發(fā)激烈。根據(jù)中國臨床試驗注冊中心的數(shù)據(jù)顯示，與CAR-T有關的試驗數(shù)量已達到172個，這與市場上火爆的PD-1的臨床試驗數(shù)據(jù)也不過257個，激烈程度可想而知。

各家藥企面臨最大的難題是：CD19靶點作為CAR-T首個適應癥的全國患者數(shù)量僅為3000人-5000人。也就是說，首批上市的幾款CAR-T產(chǎn)品，在符合適應證的幾千人中，必須要找到能支付得起高額治療費用的患者。

而且，按照現(xiàn)有的政策，如果CAR-T藥物上市的企業(yè)超過5家，也是有可能被納入國家集采范疇之內(nèi)的，屆時市場規(guī)模增幅將會受限，研發(fā)落后的藥企將會徹底失去市場紅利。

即使在富裕的美國，2017年已上市的兩款CAR-T藥物，在高度發(fā)達的商保加持下，目前年銷售額也不過幾億美元，并沒體現(xiàn)出“重磅藥物”應有的本色，而考慮到中國的消費水平，完全沒理由比美國市場更樂觀。

今后如何能收回研發(fā)成本、乃至盈利？‍‍‍都是每家CAR-T藥企必須要面對的問題。