100億補體抑制劑市場“三足鼎立”，Alexion公司獨家地位被打破；諾華、賽諾菲...

來源：藥智網/Dopine

關鍵詞

Empaveli；Soliris；補體抑制劑；收購

近日，Apellis Pharmaceuticals公司宣布FDA已批準其C3補體抑制劑Empaveli（pegcetacoplan）上市，用于治療初治陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及既往接受過補體C5抑制劑Soliris 和Ultomiris 治療的PNH患者。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種獲得性造血干細胞基因突變引起的溶血性疾病。PIG-A基因突變被認為是導致PNH血管內溶血的主要分子生物學原因。PIG-A基因突變導致糖肌醇磷脂（GPI）合成缺陷，使CD55、CD59不能結合到紅細胞的細胞膜上，導致其抑制補體通路活化的功能喪失，因此補體通路異常活化，導致血管內溶血、血紅蛋白尿，以及平滑肌功能障礙等多種臨床表現。CD55（也叫衰變加速因子）和CD59（也叫膜攻擊復合物抑制因子)均是糖基化GPI錨蛋白，其作用主要是保護宿主細胞免受補體系統攻擊而溶解。

除了造血干細胞移植，PNH尚無其他有效治愈手段，控制溶血發作是臨床上治療該病的主要手段，主要治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、補體通路抑制劑等。

PNH市場被Alexion獨占

阿斯利康390億$收入麾下

在此之前，獲批的補體抑制劑僅有Alexion公司的Soliris和Ultomiris，其中Ultomiris是Soliris升級版產品。

Soliris（Eculizumab）是全球獲批的首款C5補體抑制，每周或每2周給藥一次，獲批的適應癥包括PNH、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽性的重癥肌無力（MG）以及抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽性且伴有復發病程的視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。

Ultomiris是一款長效C5補體抑制劑，自2018年獲批以來批準的適應癥包括PNH和aHUS（成人和≥1個月兒科患者），在體重≥20公斤的兒童和成人患者中，Ultomiris每8周給藥一次，在體重＜20公斤的兒童患者中，Ultomiris每4周給藥一次。而且去年Alexion公司還推出了100mg/mL的Ultomiris，該制劑可將平均年輸注時間較少60%。

藥智網根據Alexion公司歷年財報，Soliris自2007年獲批上市以來銷售額逐年攀升，2020年達到40.64億美元。而Ultomiris上市第二年銷售額就突破10億美元，EvaluatePharma預測2024年其銷售額有望達到34.3億美元。值得提及的是，鑒于Alexion公司在補體系統介導的罕見病藥物領域的地位，2020年12月，阿斯利康斥資390億美元收購了Alexion。

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打破PNH領域市場壟斷

Empaveli獲批攪局

此次獲批的Empaveli是一款C3補體抑制劑，其活性成分pegcetacoplan是與聚乙二醇聚合物偶聯的合成環狀肽，可以特異性結合C3和C3b，調節許多疾病中過度的補體激活。值得一提的是，Empaveli是第一個在血紅蛋白水平上顯示出優于Soliris的療法。

Empaveli的獲批是基于頭對頭3期PEGASUS研究（NCT03500549）的結果。該研究是一項多中心、隨機、開放標簽、陽性藥物對照、頭對頭研究，在80例PNH成人患者中展開，評估Empaveli相對于Soliris的療效和安全性。

結果顯示：該研究達到主要終點——治療16周時，Empaveli組血紅蛋白水平較基線的變化值優效于Soliris，調整后的血紅蛋白平均增加3.84 g/dL (p≤0.0001)。而且，Empaveli組患者在避免輸血終點方面非劣效于Soliris組，接受Empaveli治療的患者中有85%在16周內沒有輸血（Vs Soliris組的15%）。

不過，Empaveli處方信息包含一個黑框警告，可能增加由莢膜細菌引起的腦膜炎球菌和其他嚴重感染的風險，如果不早期識別和治療，可能迅速危及生命或致死。

Empaveli由Apellis Pharmaceuticals公司研發，除用于治療PNH，還被開發用于治療原發性冷凝集素病（CAD）、造血干細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、免疫復合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)和C3腎小球疾病(C3G)、肌萎縮側索硬化(ALS)等疾病。

2020年11月，Apellis Pharmaceuticals與Sobi達成協議共同開發Empaveli，同時授予Sobi該藥物在美國以外市場的商業化權利。此次Empaveli的獲批，勢必對Soliris和Ultomiris形成威脅，爭奪其在PNH領域的市場份額。

多款在研品種已在路上

諾華、賽諾菲等入局

除了上述獲批的三款補體抑制劑藥物，目前還有多款在研藥物，如賽諾菲的sutimlimab、諾華的iptacopan（LNP023）、Vifor制藥/ChemoCentryx的avacopan（CCX168）、Akari公司的nomacopan、Achillion公司的danicopan、Annexon 公司的ANX005、Ra公司的zilucoplan等。

sutimlimab是一種首創的在研人源化單克隆抗體，經專門設計用于選擇性靶向和抑制C1復合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，被開發用于治療CAD、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等疾病。2020年11月，該藥治療CAD的BLA慘遭FDA拒批。今年4月，賽諾菲宣布在《新英格蘭醫學雜志》上發表了該藥治療CAD的關鍵3期CARDINAL開放標簽單臂研究A部分的最終結果，sutimlimab治療一周內就顯示出持續抑制經典補體途徑介導的溶血、改善貧血、減輕疲勞，并在整個研究過程中具有持續的治療效果。

iptacopan是一款首創的（first-in-class）、口服、強效、選擇性、小分子、可逆性B因子抑制劑，B因子是補體系統替代途徑的關鍵絲氨酸蛋白酶。除了PNH和C3G之外，iptacopan目前正被開發，用于治療補體系統受累、存在顯著未滿足需求的的其他一些腎臟疾病，包括IgA腎病（IgAN）、aHUS、膜性腎病（MN）。

avacopan是一種口服小分子，是補體C5a受體C5aR1的選擇性抑制劑。通過精確地阻斷破壞性炎癥細胞如中性粒細胞表面存在的促炎性補體系統片段C5a的受體（C5aR），avacopan可阻止這些細胞對C5a激活作出損害的能力，而C5a激活是ANCA血管炎的驅動因素。2020年11月，歐盟受理該藥治療抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA)相關性血管炎（肉芽腫伴多發性血管炎[GPA]和顯微鏡下多血管炎[MPA]）的營銷授權申請（MAA）。此外，該藥還被開發用于治療C3腎小球疾病（C3G）和化膿性汗腺炎（HS）等疾病。

nomacopan是一種重組小蛋白（16740Da），高度可溶且穩定，作用于補體成分C5，能防止C5a的釋放和C5b-9（又名膜攻擊復合物）的形成，同時也能特異性地抑制白三烯B4（LTB4）。C5和LTB4均為人體免疫/炎癥反應中的重要組分。nomacopan臨床開發用于治療PNH、大皰性類天皰瘡、特應性角膜結膜炎、血栓微血管病。2020年1月，nomacopan治療PNH的三期CAPSTONE研究取得積極結果。而且，Akari還正在開發一種新的、室溫穩定的、高濃度nomacopan配方，允許小體積0.3mL、低粘度注射，采用類似胰島素注射筆的注射器，可提供一周的每日一次皮下注射。

Danicopan通過強效、高度特異性靶向抑制補體因子D，調節補體的旁路通路，阻斷C3轉化酶的產生。而且，danicopan阻止C3b片段在患者RBC上的沉積，控制PNH患者紅細胞分解，以及血管外溶血，進而改善患者的治療效果。2019年9月，該藥被FDA授予聯合C5補體抑制劑治療對C5抑制劑治療反應不佳的PNH患者的孤兒藥資格。

ANX005是一種臨床階段的研究性單克隆抗體，可強效抑制經典補體級聯反應的起始分子C1q，從而阻斷整個經典途徑的激活，包括下游的C3和C5，同時保留其他補體途徑（凝集素和替代途徑）的保護功能。目前，ANX005正開發用于自身免疫和神經退行性疾病的治療。2019年9月，該藥被FDA授予治療格林-巴利綜合癥（GBS）的快速通道資格。

zilucoplan是一種自我給藥的大環肽類補體C5新型抑制劑，目前正被開發用于治療全身型重癥肌無力（gMG）以及其他罕見的、基于組織的補體介導疾病。2019年9月，該藥被FDA授予zilucoplan治療重癥肌無力（gMG）的孤兒藥資格。

看好補體藥物市場藍海

BD交易不斷

面對，補體藥物市場藍海，近年來國內外藥企圍繞補體藥物進行了多項BD交易。

2018年11月，天境生物與德國 MorphoSys 公司就 MOR210 開發達成戰略合作，獲得該藥在大中華地區和韓國的獨家權益，MOR210是一款針對C5aR的抗體，目前已在美國和國內獲批臨床。

2019年10月，Alexion 公司以9.3億美元收購Achillion公司來擴充其產品管線，獲得后者口服因子D抑制劑平臺，共同開發治療PNH、C3G、及其它補體替代途徑介導的罕見疾病有效療法。同月，優時比收購以21億美元的價格收購Ra制藥公司，共同推進后者C5補體抑制劑zilucoplan在治療重癥肌無力等罕見疾病方面的開發。

2020年12月，阿斯利康以390億美元的價格收購Alexion 制藥，創2020年生物醫藥行業交易金額之最，業界認為該交易除了補充其管線，可能更多是看重Alexion制藥在補體藥物上的開發能力。

2021年4月，天辰生物與艾爾健康就補體藥物RX-001用于眼科疾病治療的全球授權合作協議，協議總金額超過10億人民幣。

隨著對補體藥物研究的深入，以及企業之間的密切合作，預計未來會有越來越多的補體藥物獲批，適應癥范圍也將越來越大。

“近15年來首個新補體藥物類型”獲FDA批準，挑戰40億美元重磅藥物依庫珠單抗；Empaveli能否重新定義PNH患者的治療？未來市場您看好那家？歡迎留言討論~

責任編輯：三七

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