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2020年12月8日，百濟(jì)神州宣布，倍利妥®（注射用貝林妥歐單抗，BLINCYTO®）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性（R/R）前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。這是我國首個(gè)獲批用于該適應(yīng)癥的免疫治療方案，突破了該領(lǐng)域長期以來的困境，為ALL患者帶來了全新治療選擇。

倍利妥®是全球首個(gè)且唯一獲批的靶向CD19和CD3的雙特異性免疫藥物，也是繼百濟(jì)神州與安進(jìn)公司達(dá)成戰(zhàn)略合作后，首個(gè)經(jīng)安進(jìn)授權(quán)并由百濟(jì)神州在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)獲批的血液腫瘤產(chǎn)品。

百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼總裁吳曉濱博士 表示：“作為百濟(jì)神州與安進(jìn)公司合作的又一重要里程碑，我們很高興在各方的努力下，迎來倍利妥®在國內(nèi)的成功獲批，共同為患者帶來更多希望。這也是百濟(jì)神州在全球范圍內(nèi)第七個(gè)獲批的商業(yè)化產(chǎn)品，我們的團(tuán)隊(duì)已做好充分準(zhǔn)備，啟動倍利妥®在國內(nèi)的商業(yè)化上市工作，力爭早日造福更多患者。”

易復(fù)發(fā)、預(yù)后差

成人ALL治療困局難解

急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是一種起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞的惡性腫瘤，約占所有白血病的15%，在所有急性白血病中約占30-40% ^[1] 。根據(jù)其是由造血過程中的前體B細(xì)胞還是前體T細(xì)胞發(fā)展而來，可分為B細(xì)胞ALL或T細(xì)胞 ALL，而在所有ALL病例中，前體B細(xì)胞類型的ALL約占近 70%。

ALL一般起病急驟，惡性程度較高 ^[2] ，在成人和兒童中均有發(fā)生，發(fā)病年齡呈雙峰分布，第一個(gè)高峰在5歲左右，第二個(gè)高峰則在50歲左右。統(tǒng)計(jì)顯示，兒童ALL是最常見的一類兒童惡性腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的50%左右。在成人中，ALL雖發(fā)病率相對較低，但成人患者的生存率低于兒童，治療較為困難，大多數(shù)前體B細(xì)胞ALL成人患者在初始治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā) ^[3] 。目前，除了化療方案以外，對于復(fù)發(fā)難治的成人ALL患者仍缺乏有效的治療手段，患者預(yù)后不甚理想，中位總生存期僅有3至5個(gè)月 ^[4-5] ，3~5年生存率低于10%。

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任吳德沛教授 介紹：“目前，急性淋巴細(xì)胞白血病仍存在較大的未被滿足的臨床需求，尤其在成人患者中，如何降低復(fù)發(fā)率、提高生存期，已成為了臨床治療的一大難點(diǎn)。許多患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化療后，無法取得很好的緩解，同時(shí)可能伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)，而即便是達(dá)到緩解的患者，依然面臨著復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。作為臨床醫(yī)生，我們迫切希望給患者帶來新的藥物或治療手段，改善患者的生存狀況。”

全球首個(gè)BiTE免疫療法國內(nèi)獲批

有望帶來長期生存獲益

近年來，隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，免疫治療藥物的發(fā)展取得接連突破。有研究發(fā)現(xiàn)，CD19分子作為B淋巴細(xì)胞表面標(biāo)記物之一，在B淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病中存在廣泛表達(dá)，而在前體B細(xì)胞ALL中，CD19表達(dá)率接近100% ^[6] ，因此，CD19成為這類ALL免疫治療最重要的靶點(diǎn)之一。另一方面，作為T淋巴細(xì)胞的重要標(biāo)志，CD3分子可能誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞 ^[7] 。

倍利妥®是全球首個(gè)且唯一獲批的BiTE免疫療法，能夠與 B細(xì)胞表面表達(dá)的CD19和T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3結(jié)合，激活內(nèi)源性T細(xì)胞，導(dǎo)致CD19陽性的ALL腫瘤細(xì)胞定向裂解，從而達(dá)到治療ALL的目的^[8]。在此前的多項(xiàng)臨床研究中，已經(jīng)證實(shí)了倍利妥®針對復(fù)發(fā)難治性成人ALL患者的積極療效。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院王建祥教授 指出：“結(jié)合臨床研究來看，倍利妥®對比標(biāo)準(zhǔn)化療，在總生存期獲益、疾病緩解率、緩解時(shí)間等指標(biāo)上，均表現(xiàn)出了令人鼓舞的改善，同時(shí)，安全性總體可管理，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低。相對于細(xì)胞治療，更有無需制備可立即使用、療效穩(wěn)定的特點(diǎn)。我很高興，在眾多國內(nèi)外研究者的共同推動下，今天這一治療方案在國內(nèi)正式獲批，為我國的急性淋巴細(xì)胞白血病患者帶來了治療希望。期待通過上市后更多的真實(shí)世界應(yīng)用，進(jìn)一步驗(yàn)證這一方案的潛力，為更多患者帶來臨床獲益。”

2017年3月，一項(xiàng)隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)TOWER研究結(jié)果正式公布，臨床數(shù)據(jù)顯示，倍利妥®治療組中，患者的總生存期（OS）獲益更高，約為化療組的近2倍（7.7個(gè)月對比4.0個(gè)月）。在疾病緩解方面，倍利妥®表現(xiàn)出更深、更久的高質(zhì)量完全緩解，完全緩解（CR）率達(dá)到化療組的2倍（34% 對比16%），持續(xù)緩解時(shí)間為化療組的1.6倍（7.3個(gè)月對比4.6個(gè)月）。同時(shí)，在倍利妥®治療組中，所有不良反應(yīng)發(fā)生率與化療相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低，僅為化療組的1/2（349.4/100患者年對比641.9/100患者年）。

此外，倍利妥®在中國患者中的數(shù)據(jù)同樣展現(xiàn)了良好的獲益。在2020的EHA大會上，公布了一項(xiàng)評估倍利妥®在中國患者中療效和安全性的研究結(jié)果，這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂研究顯示，在中國成人R/R 前體B細(xì)胞ALL患者中，患者中位總生存期達(dá)到9.2個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存期為4.3個(gè)月。

倍利妥®是基于安進(jìn)公司的雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)（BiTE）開發(fā)，此前已獲得美國FDA批準(zhǔn)用于首次或第二次完全緩解后MRD≥0.1%的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病成人及兒童患者的治療，并曾被FDA授予“突破性療法”資格認(rèn)定、優(yōu)先審評資格以及孤兒藥認(rèn)定。

2020年1月，通過百濟(jì)神州和安進(jìn)公司正式達(dá)成的全球腫瘤戰(zhàn)略合作，百濟(jì)神州獲得倍利妥®在中國的商業(yè)化權(quán)益，而倍利妥®也是在該戰(zhàn)略合作下，首款由百濟(jì)神州在中國商業(yè)化上市的血液腫瘤產(chǎn)品。

安進(jìn)公司副總裁兼安進(jìn)日本亞太地區(qū)總經(jīng)理柯美玲女士表示表示：“我們與百濟(jì)神州的合作正在不斷推動安進(jìn)腫瘤管線開發(fā)，覆蓋多個(gè)仍有嚴(yán)重未被滿足醫(yī)療需求的領(lǐng)域。我們有信心今天在中國的獲批能有望為成人R/R前體B細(xì)胞ALL患者帶來有意義的改善。我們承諾將繼續(xù)為身患衰竭性癌癥的中國患者帶來治療選擇，并通過創(chuàng)新型產(chǎn)品以及預(yù)防例如心血管疾病和脆性骨折等慢性疾病的項(xiàng)目，積極支持中國政府推進(jìn)健康老齡化建設(shè)。”

據(jù)悉，基于此前在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中取得的一系列臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，未來倍利妥®或?qū)⒗^續(xù)針對兒童適應(yīng)癥開展申報(bào)，為我國的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒帶來治療希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] 成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范(2018版)

[2] Mayo Clinic. Acute lymphocytic leukemia. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/acute-lymphocytic-leukemia/symptoms-causes/syc-20369077

[3] Leukaemia Care. Relapse in Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL). https://media.leukaemiacare.org.uk/wp-content/uploads/Relapse-in-Acute-Lymphoblastic-Leukaemia-ALL-Web-Version.pdf

[4] Thomas DA, Kantarjian H, Smith TL, et al. Primary refractory and relapsed adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis with salvage therapy. Cancer. 1999; 86:1216–30.

[5] Gökbuget N, Stanze D, Beck J, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood. 2012; 120:2032–41.

[6] 師越, 王冬梅, 廖曉龍. CD19分子的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J]. 國際免疫學(xué)雜志, 2015, 38(002):156-160.

[7] 曹雪濤等.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第3版.人民衛(wèi)生出版社.2015.123.

[8] BLINCYTO® (Blinatumomab) prescribing information.

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