文 | 雷公     編 | 行葦

諾華近20年并未有太多驚喜

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初春4月的巴塞爾風景如畫。 萊茵河畔清甜濕潤的空氣中，瑞士科學家阿爾伯特·霍夫曼與助手步出實驗室，蹬上自行車回家。

 

在1943年的這天，這個瑞、德、法三國交界的小城里，被后世稱作“自行車日”的歷史誕生了。

 

出發前，霍夫曼喝下250微克經水稀釋的麥角酰二乙胺（簡稱“LSD”）。這讓他眼中的旅程變得迷幻：街道、行人、天空、風拂過青草搖擺的樣子、河里的波光……都扭曲升騰成了另一個世界。

 

 

 

化學家霍夫曼一直在研究麥角酸，希望開發一種治療疲勞的藥物。LSD是霍夫曼合成的第25種分子，他已研究了5年時間，這一天，霍夫曼決定用自己的身體做試驗。

 

這是全球第一次“LSD幻游”，這一天被“愛好者”們稱為“自行車日”。嘗試之后，霍夫曼認為：LSD的致幻作用消失之后，不會導致生理上的成癮，因此他覺得LSD是對人體無害，安全、可靠的。

 

但隨后的故事情節很快跑偏。消息從這個三國交界的地方迅速傳開。民間小作坊仿制的LSD涌入了歐洲、美國年輕人的口袋，“嬉皮士文化”隨后席卷全球。

 

 

 

據當時LSD的推廣商之一莫西·利里預估：1962年，美國大約有2.5萬人曾服用過LSD。而到1965年末，這一數字增長至400萬人，其中70%的人是在校學生。

 

LSD，即麥角酸二乙基酰胺，是一種強烈的半人工致幻劑，能夠帶來6至12小時的白日夢一般的迷幻體驗。現在全球多數國家都以毒品的級別，對LSD進行監管。

 

霍夫曼活了102歲，他終其一生都想擺脫LSD帶來的惡名，去世前仍在說LSD是個“惹是生非的孩子”。

 

他所供職的山德士制藥在1966年迫于壓力，撤回了LSD的新藥申請，同年5月宣布停產。隨后的兩三年里，歐美各國紛紛禁止生產和持有LSD。

 

這家公司后來又與另兩家合并，成為后世大名鼎鼎的巨頭：諾華。

 

這僅僅是諾華156年公司發展史中的一段小插曲，事實上，諾華的很多產品毀譽參半，可以說是制藥界爭議最多的知名企業之一。

從三家化工廠起家

成為全球霸主

 

19世紀中期，德國和瑞士的化工行業迅速崛起，成為全球化工業的中心，涌現出了一大批影響后世的優秀企業。

 

1857年， 嘉基-梅里安與好朋友穆勒-帕克合伙在瑞士巴塞爾收購一家工廠， 并將其改造成染料工廠。 兩年之后，汽巴公司的創始人亞歷山大克拉維爾也開始用焦油生產染料， 涉足化工領域。 山德士也于1886年成立。

 

這三家公司當時還沒交集。19世紀末，化學公司生產染料的科學家大多集中在法國，但由于法國的專利法對這些科學家的研究成果保護不力，不少人來到巴塞爾尋求機會。自1853年起，每天都有火車從巴塞爾開往法國和德國，使得紡織和染料業的人才交流更加頻繁。

 

生產染料必須擁有充足的水源，巴塞爾背靠萊茵河，這是吸引科學家投奔的主要原因。一時間，巴塞爾的染料廠分布相當密集，一個城市至少有六家工廠同時生產。

 

染料行業在巴塞爾的蓬勃發展，也吸引了全世界客戶的目光。從19世紀70年代，歐洲、北美和亞洲的客戶紛紛訂購來自巴塞爾的染料。

 

汽巴、嘉基、山德士也迅速出擊，搶占德國和美國，這全球最大的兩個染料市場。自1900年起， 嘉基公司每年經紐約港銷售給美國客戶的貨物價值超過了100萬瑞士法郎。 （備注：按照20世紀初的購買力換算，大約是今天100倍）。

 

不過，當時全球的染料市場上，德國拜耳、巴斯夫等大廠占據了85%份額，巴塞爾的企業只占10%。 讓巴爾塞各家公司超越其他同行的是第一次世界大戰爆發， 德國所有染料的企業均退出市場競爭，巴塞爾的企業迎來前所未有的商機。

 

以山德士為例，1914年公司營業收入只有600萬法郎，而僅僅一年之后，營業收入便激增至1400萬法郎，增幅超130%。

 

汽巴、嘉基、山德士等企業抓住這次機會，在化工領域成就了全球霸主地位， 也促使他們逐步向醫藥領域進軍。

DDT引發環保浪潮

曾獲諾貝爾獎

1962年6月16日，《紐約客》開始連載一篇著名的文章，名字叫做《寂靜的春天》。

 

該書以寓言式的開頭描繪了一個美麗村莊的變化。 由于“DDT”的大量使用，人們的生存環境造成的難以逆轉的危害。 作者卡遜向公眾發出呼吁，要求制止使用有毒化學品，因為這將最終毀掉地球上的生命。

 

“DDT”的化學名為二氯二苯三氯乙烷，這是一種殺蟲劑。上世紀50年代，DDT被廣泛使用，最初人們并未意識到問題，但隨后人們發現，本該是蟲鳥聒噪春天，卻變得異常“寂靜”。蟲沒了，吃蟲子的鳥也被毒害了。 甚至美國的國鳥“白頭鷹”也受到影響，瀕臨滅絕。

 

《寂靜的春天》發表后，立刻在美國全國引起轟動，因為作者把問題的矛頭直指DDT。當年9月27日，連載的文章被編輯成書出版。在該書的影響下， 僅至1962年底，就有40多個提案在美國各州通過立法以限制殺蟲劑的使用。

 

 

《寂靜的春天》

 

該書同時引發了公眾對環境問題的關注。在此之前，“環保”對所有人都是一個陌生的概念， 但《寂靜的春天》引發了歐美國家對環境保護的關注，各種環保組織紛紛成立，該書也被譽為“世界環境保護運動的里程碑”。

 

在這場環保運動掀起約50年后，聯合國環境規劃署理事會在2001年通過了《關于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》，DDT被列為首批12種受控污染物之一， 包括中國在內，已經有至少115個國家禁用了DDT。

 

DDT正是嘉基公司的產品。1939年秋，嘉基公司化學研究院保爾·郝爾曼·米勒發現“DDT”，米勒因此拿到了1948年的諾貝爾獎，這也是歷史上爭議最大的諾貝爾獎之一。

 

雖然社會反響很不好，但嘉基公司卻因為DDT而得到快速發展， 公司銷售額從1950年的2.6億瑞郎增加至1959年的7.4億瑞郎。

 

事實上，諾華的三個前身公司嘉基、汽巴和山德士，在環保領域的危機還不止DDT那么簡單。

 

深陷環境污染丑聞

三大化工巨頭無奈轉型

1952年，汽巴—嘉基來到美國的湯姆斯河鎮，決定建立化工廠。湯姆斯河鎮位于美國新澤西州，曾是一個人口不到兩萬人的農業小鎮，因緊鄰湯姆斯河而得名。

 

雖然當地村民也不知道什么是化工廠，但他們知道這會給他們來帶更多的財富。當人民都沉浸在經濟快速增長的快樂中，卻沒有注意到， 化工廠將廢棄物直接排放到湯姆斯河中。

 

該化工廠在沒有任何防護處理措施情況下排放了大量的工業溶劑和廢水，污染了30英畝的土地。

 

1957年，湯姆斯河鎮上的供水系統第一次檢測出了化學污染物。但小鎮居民安于現狀，滿足自建工廠帶來豐厚的現金回報，并不在意排污現象。

 

最早對工廠排污提出不滿的，是汽巴—嘉基的員工，他們聲稱在洗澡時聞到刺鼻的異味。 汽巴—嘉基公司于1967年對鎮上的供水系統做出調查后，花費4.5萬美元以當地自來水公司達成秘密協議， 并發布調查結果：“鎮上的飲用水絕對安全。”

 

雖然自來水公司守住了秘密，但排污問題導致水質下降的問題依然沒有解決。

 

1979年，湯姆斯河鎮的一名女教師琳達生下了兒子——邁克爾。但在邁克爾3個月大時，被確診患上成神經管細胞瘤， 醫生發出感慨：“又一個從湯姆斯河鎮來”的感嘆。

 

琳達向新澤西州衛生部門反應情況，監管部門隨即展開21個縣兒童癌癥發病率的研究，結果顯示：兒童癌癥整體發病率遠高于全州的平均值，比預期高出70%。

 

更為糟糕的是， 1984年，汽巴-嘉基隱秘的地下排污管道突然破裂，污水瞬間涌上小鎮的街道。謊言這次被完全揭穿， 汽巴-嘉基只能支付145萬美元罰款，并要花費400萬美元清理14000個廢料桶。

 

后續的各種官司也讓汽巴-嘉基無法應接不暇，最終選擇在1996年關閉湯姆斯河鎮化工廠。

 

作為全球化工業的巨頭，不僅是汽巴-嘉基陷入污染環境的丑聞之中， 山德士也曾經歷過污染萊茵河的事件。

 

1986年11月1日深夜，山德士位于巴塞爾附近史威查豪爾的倉庫發生火災，裝有1250噸劇毒農藥的鋼罐爆炸，硫、磷、汞等毒物隨著百余噸滅火劑進入下水道排入萊茵河，構成了70公里長的微紅色污染帶，以每小時4公里的速度向下游流去。

 

該事故造成約 160公里范圍內多數魚類死亡，約480公里范圍內的井水受到污染影響不能飲用。 污染事故警報傳向下游瑞士、德國、法國、荷蘭四國沿岸城市，沿河自來水廠全部關閉，改用汽車向居民定量供水。

 

法國和前西德的一些報紙將這次事件與印度博帕爾毒氣泄漏事件、前蘇聯的切爾諾貝利核電站爆炸事件相提并論。《科普知識》總結了20世紀世界上發生的最聞名的污染事故，萊茵河水污染事故被列為“六大污染事故”。

從化工轉向制藥

青蒿素成中國人永遠的痛

 

全球大部分制藥企業在創業初期都從事過化工，嘉基、汽巴和山德士在化工領域的“光輝”，似乎掩蓋了它們在制藥領域的能量。

 

其實，山德士早就開始向制藥領域轉型。 1918年，山德士率先成立制藥部門，五年之內推出了四款藥物。 隨后，山德士在1927年推出補鈣劑，成為20世紀二三十年代最暢銷的藥品，占公司總銷售額的三分之一。在1918年至1939年期間，汽巴也有八種生殖腺與荷爾蒙藥劑投放市場。

 

三大化工企業從化工向醫藥的轉型，其實有兩大契機。其中之一就是連續兩次的世界大戰。

 

連年的戰爭使幾個主要的工業國的紡織品生產量下降，對染料的需求也隨之減少。與參戰國不同， 作為中立國的瑞士企業無法通過軍用訂單來彌補民用領域的虧損。 1951年，汽巴、嘉基和山德士三家組建的巴賽爾利益共同體宣布解散。

 

但硬幣總會有它的另一面，戰爭使大筆軍費的投向制藥業，促進了醫藥領域的研發，抗生素、疫苗等多款里程碑式的產品問世。 二戰后的二十多年來，西方工業國家的制藥業都經歷了一段高速增長的時期， 每年新上市的藥品數量逐漸增多。抗生素、抗過敏藥、鎮靜藥、化療藥、心血管藥、精神病藥、止痛藥、類固醇荷爾蒙和維生素等產品均在此時研發上市。

 

環保壓力是制藥企業逐漸摒棄化工的原因之一。汽巴與嘉基于1970年二次合并。在雙方的共同倡議下，費雷德里米希爾研究所在巴塞爾成立，旨在促進生物化學和醫藥的基礎研究以及培養年輕科研人員。

 

然而很多人或許不知道， 汽巴-嘉基在制藥領域還有一項讓中國人感到尷尬的產品， 那就是中國科學家屠呦呦發明的青蒿素。

 

這個故事還要從上個世紀70年代說起。

 

1976年， 中國青蒿素研究項目的科學家誤以為，南斯拉夫正在分離與青蒿素的同類植物。 為證明青蒿素是中國人的發明，就必須趕在國外的論文提前發表。由中醫研究院請示，經衛生部批準，項目組公開發表論文。

 

自1977年起，青蒿素項目組分別在《科學通報》、《化學學報》、《中華醫學雜志》等多份期刊上進行發表。這些學術論壇也引起了世界衛生組織（WHO）和國外機構的注意。1980年12月，WHO致函時任衛生部部長錢信忠， 稱“迫切希望近期在中國召開一次抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研討評價會議”， 探討幫助中國進一步發展這類新藥的可能性。

 

衛生部同意后，中國與WHO啟動在青蒿素領域的合作。

 

1982年，美國藥監局分別檢查昆明制藥廠、桂林第一、二制藥廠和上海信宜制藥廠的生產標準，但都未能通過GMP檢查。最終， 中方接受WHO的建議，選擇與國外企業合作進行生產。

1990年3月，作為復方蒿甲醚片劑項目的商務代表，中國中信技術公司與軍事醫學科學院、昆明制藥等機構組成的科工貿合作體，與汽巴－嘉基公司進行合作開發談判。

 

復方蒿甲醚片是屬于青蒿素的同類衍生品。此次中國吸取公開青蒿素專利申報的教訓，分別在1990年和1991年申報中國及國際專利。隨后， 汽巴－嘉基與中國正式簽訂為期20年的《專利許可協議》，同年10月17日得到國家科委的批準。

 

在《遲到的報告：中國523項目50周年紀念版》一書中如此評價：它是中國藥品通過與國際上知名度高的制藥企業合作，使之以國際水平的研究成果走向世界的一個先例。

 

不過，中國也就此失去了青蒿素制劑大部分的生產和銷售權， 這使得中國醫藥領域第一個真正意義上的“全球產品”遲到了20多年 ——直到2020年，新冠疫苗才打破了這種尷尬。

“格列衛”熱賣十余年

因一部電影眾人皆知

 

1996年3月7日，汽巴-嘉基與山德士宣布：兩家公司合并成立諾華公司，并在12月20日正式進入中國市場。

 

二十多年來， 真正讓公眾熟知諾華的并不是它的藥品，反倒是一部電影：《我不是藥神》。 這部影片2018年國內上映，反映眾多白血病患者因吃不起原研藥“格列寧”，為了保存性命鋌而走險使用印度走私藥的故事。

而在現實生活中，“格列寧”名為“格列衛”，是諾華公司研發的慢性粒細胞性白血病患者的“續命藥”，也是諾華最重磅的藥物之一。

 

1960年，美國費城賓夕法尼亞大學的研究人員發現，所有慢性髓細胞白血病患者都具有斷裂的22號染色體，其斷裂的片段錯誤地易位到9號染色體上。與之對應，9號染色體的一小片易位到22號染色體。這是醫學史上首次將基因錯位造成的遺傳物質損壞確定為癌癥起因。

 

1993年，汽巴—嘉基的癌癥研究團隊成功研制了可專門抑制引發慢性髓細胞白血病的蛋白質（一種被稱為“BCR-Abl”的酪氨酸激酶），理論上可以治療白血病，“格列衛”由此誕生。

 

但在諾華成立之后，“格列衛”卻遭遇一次挑戰：因為I期臨床數據很好，所以后續臨床入組的病人很多，諾華面臨要加大“格列衛”的產能的選擇。 時任諾華董事會主席以及首席執行官尼爾·魏思樂力排眾議，決定縮短“格列衛”的研發時間加大生產。

 

這是一項需要冒險的決定：一旦“格列衛”研發不利，新建的產能可能將造成浪費。魏思樂自然也面臨很大的壓力。2001年時，“格列衛”生產已達數噸之多。

 

但幸運的是，“格列衛”在進入臨床Ⅱ期試驗后，美國FDA就對這款新藥加速審批，此舉史無前例。2001年2月，首批在慢性粒細胞白血病患者身上的臨床研究32個月之后，諾華在全球提交藥品審批申請，將研發周期至行業通常所需時間的一半。2001年5月10日， “格列衛”正式在美國獲批上市。2002年便進入中國。

 

不過， “格列衛”中國上市之后的定價頗高，每月一盒，每盒價格高達23500元。 雖然諾華進行了一系列的調價措施后，每盒降到12000元左右，但患者一年治療費用仍需要14萬左右。

 

可以肯定的是，這一價格是中國普通白血病患者家庭無法承受。這才促使《我不是藥神》這部電影的拍攝及公映。此后一提到諾華，公眾就會不由自主地聯想到這部電影。

 

隨著我國醫保談判的輪番砍價，目前格列衛的價格已降至萬元以下。更為關鍵的是，江蘇豪森、正大天晴、石藥集團的國產仿制藥也已上市，今后廣大慢性粒細胞性白血在臨床用藥上還會有更多選擇。

 

 

專注醫藥業務

諾華能否沖擊冠軍寶座

 

今天的諾華，已經相繼剝離農業、化工、血液診斷、疫苗、眼科保健和保健品等多項業務，成為專注于醫藥領域的跨國藥企。

 

2000年—2010年間，諾華的銷售額從172億美元增加至506億美元復合增長率高達11.4%， 總資產從397億美元增加到1233億美元，翻了3倍。

 

其中，“代文”、“格列衛”兩款重磅藥物的上市至關重要。“代文”是治療高血壓的特效藥，1997年上市，2010年達到銷售額峰值達60.5億美元。而“格列衛”在2010年銷售額達到42.7億美元。

 

截止目前，這兩大產品累計為諾華帶來了近1230億美元的銷售收入。

 

在立足于研發創新的同時，諾華也整合自身仿制藥業務的優勢。相比于其他跨國藥企來說，諾華的仿制藥業務已成為重要的組成部分。2005年，諾華收購德國第二大仿制藥企Hexal AG。第二年，又收購美國的仿制藥公司 Chiron。

 

目前，諾華旗下的山德士是全球第二大仿制藥公司，銷售額從2000年的13億美元增加至2020年的96.46億美元。

 

據健識局的不完全統計， 在2000-2010年間，諾華發動超過30起全球并購， 這一系列被吞并的企業每年為諾華貢獻的銷售額高達150億美元。

進入21世紀第二個十年，全球醫藥市場發生了巨大的變化，諾華2020年中國區業績也達到了25.73億， 增幅達到16%，是全球市場表現最好的國家，占整個集團收入的5%。

 

顯然，這還不足以支撐諾華的野心。預計2020年—2024年，諾華將在中國提交50個新藥申請，并將銷售額翻倍定為4年后中國區的目標。

 

縱觀諾華發展的百年歷程， 從化工巨頭到制藥巨頭，從并購到研發，諾華雖然做得面面俱到，但 重磅藥物的絕對數量比其他跨國藥企少。

 

事實上，創新本應是諾華深深刻入DNA的東西。諾華一詞源自拉丁語“novae artes”，意為“新技術”。如今，諾華正努力找回初心，每年都會在研發方面投入約90億美元。

 

據Pharmaprojects數據庫數據顯示，全球目前在研新藥數量約為1.7萬個，其中諾華以222個排名各大藥企之首。2020年，諾華公司營收達到487億美元，跨國藥企整體營收排名第三。

 

現如今，以并購見長的諾華目前正專注于醫藥業務的發展，沖擊總體營收排名前兩位的強生和羅氏。最終鹿死誰手，尚不得而知，但諾華要取得成功，需要打好每一步的“算盤”。