2018年8月，國家醫保局組織18種抗癌藥物的專項價格談判。

這是國家醫保局成立后組織的第一次醫保價格談判。當年的“靈魂砍價”遠不如今天那么引人注目，18種抗癌藥的選擇和談判過程也都諱莫如深。

等2018年10月結果揭曉后大家才知道：阿斯利康的“泰瑞沙”、強生的伊布替尼、默克的西妥昔單抗等重磅品種都談判成功，價格砍了一半。

只有1款藥物談判失敗，那就是諾華的JAK抑制劑蘆克替尼。

蘆克替尼是全球首款上市的JAK抑制劑，2011年就已經在美國獲批。2017年3月，蘆克替尼在中國獲批上市，適應癥是骨髓纖維化，在這一適應癥上沒什么競爭對手。

但到了2019的價格談判時，諾華180度大轉彎，不僅降價進了國家醫保，而且給出了全球最低價。諾華的代表也被國家醫保局請到發布會現場現身說法。

2019年8月，新基的菲達替尼在美國獲批了骨髓纖維化的適應癥，成為JAK抑制劑家族中第二個能治療這種病的藥物。

老品種蘆克替尼自然感受到了壓力。

JAK靶點發現至今已有近30年，相關藥物常出常新，大有成為自體免疫領域最強靶點的趨勢。輝瑞、諾華、賽諾菲、艾伯維、禮來等全球知名藥企都在努力開發這個靶點的治療藥物。截至目前，全球已有至少8款藥物成功上市。

這種潛在重磅靶點，中國不可能錯過。

中美同步上市

JAK抑制劑競爭白熱化

4月11日，國家藥監局官網消息稱，輝瑞申報的1類創新藥阿布昔替尼片獲批上市。

這是近年來并不多見的“中美同步上市”新藥。今年1月14日，FDA批準阿布昔替尼在美國上市，獲批適應癥和中國一樣，都是難治性中重度特應性皮炎成人患者。

健識局統計，阿布昔替尼從獲得美國FDA優先審評資格到最終獲批，用了1年4個月時間；在中國國家藥監局這邊，這款藥從納入優先審評到最終獲批，用了1年1個月。

能讓中美兩國藥品管理機構都快速通過，阿布昔替尼的確有過人之處。這是一款第二代JAK抑制劑產品，被輝瑞寄予厚望。輝瑞生物制藥集團中國區總裁彭振科表示，公司從上個世紀90年代就著眼于JAK抑制劑的開發，一直在探索在特應性皮炎、銀屑病、斑禿等免疫性皮膚疾病領域的臨床價值。

JAK-STAT信號通路是人體內重要的信號通路之一，這是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。只要抑制JAK激酶，就可以阻礙相關腫瘤、血液系統疾病、類風濕性關節炎等疾病的發生。

JAK-STAT信號通路共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個家族成員，其中JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達于各造血組織細胞。

從上個世紀90年代，全球首個JAK抑制劑被發現。2011年11月全球第一款JAK抑制劑蘆克替尼在美國上市，隨后輝瑞、禮來、安斯泰來相繼推出第一代JAK抑制劑的相關產品。

2019年之后，艾伯維、賽諾菲、日本鳥居制藥和輝瑞又升級換代，推出了第二代的JAK抑制劑。

二代產品的臨床療效更可控、安全性更高、不良反應的發生率更低。但在全球市場上，JAK抑制劑的主要競爭還是在諾華的蘆克替尼和輝瑞的托法替布之間。

2020年，蘆克替尼全球銷售額32.77億美元；托法替布則為24.37億美元。輝瑞的托法替布自從在2017年遇到禮來等競爭對手的同類產品上市之后，全球收入增幅明顯放緩。

這次在中美兩國同步拿出第二代JAK抑制劑，有望翻盤。

弗若斯特沙利文的數據顯示，2019 年全球 JAK1 抑制劑市場規模約為 55 億美元，預計2030 年市場規模將增至305億美元，年復合增長率為8.0%。

由此可見，JAK抑制劑都還有極大潛力等待發掘。

原本想做下一代“藥王”

但遭遇安全性問題

JAK抑制劑為患者帶來新的治療選擇，但因不良反應始終被業界質疑。

2021年底，FDA對三款藥物增加安全警告和限定標簽，分別是艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的托法替布、禮來的巴瑞替尼。

這事其實要怪輝瑞“太想進步了”。

JAK抑制劑一度被認定是免疫治療領域的王者，尤其是托法替布是全球第一款治療類風濕性關節炎的JAK抑制劑，輝瑞信心滿滿，一直在謀劃與TNF抑制劑做頭對頭臨床試驗。

提TNF抑制劑恐怕很少有人知道，但提到全球“藥王”阿達木單抗“修美樂”，醫藥圈恐怕無人不知。“修美樂”連續9年蟬聯世界藥品銷售第一名，2021年全球銷售額206.96億美元。

輝瑞想拿托法替布碰一碰“修美樂”，試試看能不能打敗它，結果可想而知。2021年輝瑞公布研究結果：與服用TNF抑制劑的患者相比，服用托法替布的患者發生血栓、腫瘤等不良事件的風險增加。

這一份安全性研究，不僅讓JAK抑制劑臨床替代TNF阻滯劑的想法化為烏有，更引發了FDA對JAK抑制劑的審批變得格外嚴格。輝瑞順便還把其他幾位兄弟“拉下水”，禮來和艾伯維的JAK抑制劑也被要求增加黑框警告。

FDA的決定并讓人不感到意外。歐洲藥品管理局藥物安全分辨評估委員會此前也發布安全警告：對于存在肺部血栓高風險的患者，醫生使用托法替布不得開出每天2次10mg的用藥處方。

輝瑞很快拿出了二代JAK抑制劑阿布昔替尼。但艾伯維則沒有那么幸運。

“藥王修美樂”就是艾伯維的產品，當了快10年的全球第一，艾伯維也有點高處不勝寒，生怕哪一天被人擠下來，所以一直在籌劃推出“新藥王”，填補“修美樂”失去美國市場獨占權之后的巨大收入缺口，JAK抑制劑烏帕替尼是艾伯維籌劃的秘密武器。

因為同行的冒進，烏帕替尼也被增加了黑框警告，將在臨床使用上產生不利的影響。

盡管在類風濕性關節炎這個適應癥上栽了跟頭，艾伯維還是有其他收獲。通過多次的臨床試驗發現，烏帕替尼在治療特異性皮炎上具有顯著改善的臨床意義。

尤其是在特異性皮炎的治療效驗證中，烏帕替尼與度普利尤單抗進行了頭對頭試驗。根據《JAMA Dermatology》雜志披露，每日服用一次30mg烏帕替尼與隔周注射一次300mg度普利尤單抗相比，呈現出快速止癢和更高效皮損清除的優勢。

度普利尤單抗是特異性皮炎的臨床主流治療藥物，烏帕替尼挑戰成功后，快速在歐洲、美國以及中國相繼獲批用于治療成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者的適應癥。

2021年烏帕替尼全球銷售額達到16.5億美元。隨著更多適應癥的范圍擴大，業內預計烏帕替尼的銷量還將繼續增長。

仿制、原研同步推進

國內企業要卡位市場

中國藥企開發JAK抑制劑也很積極，并不比國外藥企慢多少。

2018年8月，國家知識產權局做出第36902號無效宣告請求審查決定，宣告輝瑞托法替布核心專利-化合物專利無效。緊接著2019年9月和10月，正大天晴和齊魯制藥迅速拿下托法替布仿制藥的生產批件。后面還跟著石藥、復星、先聲等企業也在積極申請。

不過，托法替布的晶體專利要在今年才能到期，屆時國內托法替布仿制藥可能出現井噴局面。

相對來說，國產原研的JAK抑制劑才是最大的看點。

今年1月，恒瑞醫藥發布公告稱，子公司瑞石生物的JAK1抑制劑SHR0302被國家藥審中心納入突破性治療，其適應癥是12歲及以上青少年及成人中重度特應性皮炎。

與此同時，信達生物的itacitinib和澤景制藥的杰克替尼，兩款JAK1抑制劑均已進入臨床Ⅲ期。分析人士指出，若按照常規的審批進度，上述三款藥物若不出意外，將會率先獲批上市。

健識局梳理發現，雖然恒瑞與澤景都將適應癥放在免疫治療，不過恒瑞主要聚焦于類風濕關節炎和強直性脊柱炎，而澤景則發力于強直性脊柱炎和特發性肺纖維化。此外，信達生物的適應癥為移植物抗宿主病。

這意味著，在上市初期，三款藥物的市場略有差異，不會形成正面競爭，各自產品短期內能相安無事。

第二梯隊的藥明康德、科倫博泰、微芯生物、高光制藥、石藥集團等多家企業緊隨其后。凌科藥業的JAK1抑制劑進入臨床Ⅱ期，剛完成首例患者給藥，先聲藥業就迫不及待達成戰略協議，獲得該產品上市后，類風濕性關節炎和強直性脊柱炎兩項適應癥的獨家推廣權。

率先卡住市場定位，是所有藥企進入JAK抑制劑目前的必修課。根據弗若斯特沙利文的數據顯示，2019年國內JAK抑制劑的市場份額約為4億元，預計到2024年將增長至100億元。

事實上，市場快速增長的背后，是無數患者尚未滿足的臨床治療需求。

截至目前，中國目前約有4000萬罹患自身免疫性疾病的患者，其中銀屑病患病人數約為659.8萬人，類風濕關節炎患病人數約為591.5萬人，強直性脊柱炎患病人數約為387.3萬人，系統性紅斑狼瘡患病人數約為102.8萬人 。

在JAK抑制劑產品不斷上市，進入醫保目錄無疑成為各家藥企必然的選擇。輝瑞的托法替布2019年醫保談判成功，2020年銷量超過1億元，同比增長259.40%。而2021近半年時間，銷量就超過億元大關，同比增長79.28%

分析人士指出，在醫保目錄擴容的當下，提升患者對創新藥的可及性，勢必將利好整個每一家研發JAK抑制劑的企業。

總的來看，雖然JAK抑制劑臨床療效有目共睹，但存在用藥的安全性問題，相關藥企應該冷靜、客觀地去面對，否則即使巨大的市場潛力，也無法從扎堆的同類產品中脫穎而出。

顯然，JAK抑制劑的“藥王”之路，注定并不平坦。