《健識(shí)藥師談》欄目第472期

基因突變可能是導(dǎo)致衰老的重要原因。但長(zhǎng)久以來(lái)，大部分基因突變研究?jī)H局限于人類(lèi)及其衍生細(xì)胞系，對(duì)于其他物種的基因突變研究較為匱乏，而關(guān)于跨物種體細(xì)胞突變率的進(jìn)化及其在癌癥和衰老中的作用的研究更是少之又少。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直被一個(gè)問(wèn)題所困擾——皮托悖論，因?yàn)榘┘?xì)胞是由單個(gè)體細(xì)胞基因突變發(fā)展而來(lái)，那么理論上體型更大、壽命更長(zhǎng)的動(dòng)物應(yīng)該出現(xiàn)和積累更多基因突變，他們應(yīng)該更容易發(fā)生癌癥才對(duì)，但實(shí)際情況卻并非如此。

動(dòng)物的壽命、體細(xì)胞基因突變、癌癥發(fā)生率、體型大小之間究竟存在著什么關(guān)聯(lián)？為什么不同動(dòng)物的壽命存在著如此巨大的差異？這些差異與基因突變有關(guān)嗎？

2022年4月13日，英國(guó)Wellcome Sanger研究所的研究人員在 Nature 上發(fā)表題為：Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals 的研究論文。該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)16種不同哺乳動(dòng)物的全基因組測(cè)序結(jié)果證實(shí)，物種的壽命越長(zhǎng)，基因突變發(fā)生的速度就越慢。換句話說(shuō)，盡管在壽命和體型上存在巨大差異，但不同的動(dòng)物物種往往因?yàn)橄嗨茢?shù)量的基因突變而迎來(lái)生命的終結(jié)。這為體細(xì)胞突變?cè)谒ダ现邪l(fā)揮長(zhǎng)期作用提供了理論支持。

在生物的整個(gè)生命周期中，體細(xì)胞突變（somatic mutations）發(fā)生在所有細(xì)胞中。這是一個(gè)自然過(guò)程，人體細(xì)胞每年大約會(huì)發(fā)生20到50個(gè)突變。這些突變大部分是無(wú)害的，但其中一些可能會(huì)使細(xì)胞癌變，走向癌癥，或損害細(xì)胞的正常功能。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直猜測(cè)體細(xì)胞突變的積累會(huì)導(dǎo)致衰老，但遺憾的是，由于難以檢測(cè)單細(xì)胞或組織中存在的基因突變，直接研究正常組織中的體細(xì)胞突變是十分困難的。所幸，在過(guò)去的幾年里，隨著技術(shù)的發(fā)展，如在體外將單細(xì)胞擴(kuò)增成克隆群，再進(jìn)行組織學(xué)單位的顯微解剖以及單細(xì)胞測(cè)序或單分子測(cè)序，使得在正常組織中的體細(xì)胞突變研究成為可能。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組測(cè)序技術(shù)測(cè)量16種哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞突變，涵蓋了廣泛的不同壽命和體重的動(dòng)物，包括人類(lèi)、大鼠、小鼠、貓、狗、兔子、獅子、牛、馬、長(zhǎng)頸鹿、老虎、江豚、黑白疣猴、環(huán)尾狐猴、雪貂，以及長(zhǎng)壽的、高度抗癌的裸鼴鼠。

該研究的第一作者 Alex Cagan 博士描述道：“為了研究不同種類(lèi)哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞突變，我們從壽命和體型各異的16個(gè)物種的56個(gè)個(gè)體中分離出208個(gè)單獨(dú)的小腸隱窩，并對(duì)其進(jìn)行了全基因組測(cè)序，以研究16種哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞突變景觀。”

16種哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞突變發(fā)生率

值得注意的是，在體細(xì)胞突變中一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題是皮托悖論：在比較不同的物種時(shí)，患癌概率和體型之間沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。從理論上講，體型較大的動(dòng)物擁有更多的體細(xì)胞，那么它們發(fā)生體細(xì)胞突變的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，事實(shí)上在不同物種之間，體重和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間似乎沒(méi)有相關(guān)性。

對(duì)此，該研究的通訊作者 Inigo Martincorena 博士表示：“我們認(rèn)為體型較大的動(dòng)物進(jìn)化出了更好的預(yù)防癌癥的機(jī)制。但物種間癌癥風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)化降低是否部分是通過(guò)體細(xì)胞突變率的降低來(lái)實(shí)現(xiàn)仍然是未知的。如果體細(xì)胞突變有助于衰老，那么理論預(yù)測(cè)體細(xì)胞突變率可能與物種間壽命負(fù)相關(guān)。”

對(duì)人類(lèi)、小鼠和裸鼴鼠樣本的個(gè)體年齡的特征特異性突變負(fù)擔(dān)的線性回歸

通過(guò)全基因組對(duì)比分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，在所有16個(gè)物種中，體細(xì)胞突變會(huì)隨著時(shí)間線性累積。盡管被研究的16個(gè)物種在壽命和體重上存在巨大差異，但每個(gè)動(dòng)物一生中獲得的體細(xì)胞突變數(shù)量相對(duì)相似。平均而言，一頭長(zhǎng)頸鹿比一只小鼠大4萬(wàn)倍，而一個(gè)人的壽命是老鼠的30倍，但在壽命結(jié)束時(shí)，這三個(gè)物種的每個(gè)細(xì)胞的體細(xì)胞突變數(shù)量的差異僅為3倍左右。

這也印證了體細(xì)胞突變導(dǎo)致生物衰老的理論：每年的體細(xì)胞突變率在不同物種間差異很大，但均與物種壽命呈極強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系，這是一種其他生命史特征無(wú)法比擬的關(guān)聯(lián)性。

體細(xì)胞基因突變率與物種壽命呈負(fù)相關(guān)

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)皮托悖論的探索仍在繼續(xù)。在比較壽命之后，研究人員發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變率和物種體型之間沒(méi)有顯著的聯(lián)系，這表明大型動(dòng)物一定有其他機(jī)制去降低體細(xì)胞突變的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，在自然界中，體型較大的動(dòng)物往往擁有更長(zhǎng)的壽命。

16種哺乳動(dòng)物的成年體重、壽命、體細(xì)胞突變率和壽命末期突變負(fù)擔(dān)的變化

衰老的確切原因仍然是一個(gè)尚未解決的問(wèn)題，也是一個(gè)正在研究的熱門(mén)領(lǐng)域。衰老很可能是由一生中細(xì)胞和組織的多種損傷累積引起的，包括體細(xì)胞突變、蛋白質(zhì)聚集和表觀遺傳變化等。比較不同壽命的物種之間這些過(guò)程的發(fā)生率可以揭示它們?cè)谒ダ现械淖饔茫⒅笇?dǎo)長(zhǎng)壽療法的開(kāi)發(fā)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了哺乳動(dòng)物體細(xì)胞突變的詳細(xì)描述，證實(shí)了物種壽命與體細(xì)胞基因突變率成反比，且與物種體型無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)將有望改變我們對(duì)體細(xì)胞突變及其對(duì)進(jìn)化、衰老和疾病影響的理解。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04618-z