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2020年7月6日，CDE發(fā)布關(guān)于公開征求《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，這意味著非處方藥的上市有望不需要先按處方藥上市，再進(jìn)行非處方藥轉(zhuǎn)換的復(fù)雜流程，上述四種情形有了技術(shù)指導(dǎo)原則的支持后有望政策加快落地。然而非處方藥包括化學(xué)藥品類，以及中藥和天然藥物類。已發(fā)布的征求意見稿的指導(dǎo)原則僅適用于化學(xué)藥品類非處方藥，這意味著中藥和天然藥物類的非處方藥的上市簡化流程仍需要等待配套的指導(dǎo)原則。

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號），處方藥和非處方藥實(shí)行分類注冊和轉(zhuǎn)換管理，符合以下情形之一的，可以直接提出非處方藥上市許可申請：

（一）境內(nèi)已有相同活性成分、適應(yīng)癥（或者功能主治）、劑型、規(guī)格的非處方藥上市的藥品；

（二）經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規(guī)格，但不改變適應(yīng)癥（或者功能主治）、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；

（三）使用國家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥的活性成份組成的新的復(fù)方制劑；

（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形。

以上四類可視為申報(bào)類別。

01 仍然存在疑惑點(diǎn)：

第一、細(xì)分類的編碼不方便

化學(xué)藥非處方藥分為四種類別，按照化學(xué)處方藥的申報(bào)，通常一類別下的細(xì)分類別算1.1，二類下的細(xì)分類算2.1。非處方藥的情形描述無論是哪個分類下的細(xì)分類都是1.1下再細(xì)分1.1類，這樣提到“（二）經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規(guī)格，但不改變適應(yīng)癥、給藥劑量以及給藥途徑的藥品”下1.1類時可能要在前面加上描述非處方藥分類第二類的1.1類，并不簡便。

細(xì)分類的第1個分類往往都是境內(nèi)與境外的分類，非處方藥的四種類別除了“（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形”有境內(nèi)未上市境外上市的分類外，其余三類都是境內(nèi)已上市的非處方藥的范疇。

“（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形”除了境內(nèi)未上市境外上市的分類外，還包括境內(nèi)外未上市的新適應(yīng)癥、境內(nèi)外未上市的新增給藥途徑以及境內(nèi)外未上市活性成分的。

因此境內(nèi)未上市的類別都屬于“（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形”。

第二何謂“質(zhì)量提升方式”

非處方藥的質(zhì)量可控性要求與處方藥一致，這意味著非處方藥也要做一致性評價(jià)，而且也要對參比制劑進(jìn)行備案。指導(dǎo)原則的“藥學(xué)研究”的研究要求，基本都是“同處方藥要求”。

無論是總體考慮，還是“藥學(xué)研究”部分，都提到了對于難以明確參比制劑的非處方藥品種，在認(rèn)可臨床價(jià)值（臨床需求）的前提下，可采用質(zhì)量提升方式開展仿制藥評價(jià)。

所謂的質(zhì)量提升方式，過往都是已上市藥品對其藥品進(jìn)行質(zhì)量提升的，通常需要向藥監(jiān)局提出“補(bǔ)充申請”，并且也要向藥典委員會提交藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的資料。

對于未上市的非處方藥申報(bào)上市，如何做質(zhì)量提升的方式？是選擇國內(nèi)外已上市的藥品，還是中國藥典已經(jīng)制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，做質(zhì)量提升？怎樣的質(zhì)量提升方式才符合上市標(biāo)準(zhǔn)？

第三新適應(yīng)癥和新活性成分是不是要積累一定的上市后的數(shù)據(jù)才轉(zhuǎn)非處方藥？

非處方藥與處方藥的區(qū)分主要是非處方藥應(yīng)該是患者能夠做出準(zhǔn)確判斷，排除類似適應(yīng)癥，且在無醫(yī)生指導(dǎo)時可使用的藥品。因此對于其藥理毒理的研究應(yīng)該更傾向于“一般毒性低，無相關(guān)的生殖毒性，遺傳毒性和致癌性。在一般人群中，嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低或極低。與常用藥物無相互作用，產(chǎn)生不良反應(yīng)?！?/span>

境內(nèi)已上市的非處方藥新增適應(yīng)癥與擁有新活性成分的非處方藥，如果僅僅有上市所必需要的必要的療效驗(yàn)證或確證研究數(shù)據(jù)，實(shí)際應(yīng)用臨床經(jīng)驗(yàn)有限，或許不足以證明其在新適應(yīng)癥上的安全性，這類產(chǎn)品應(yīng)該考慮在積累一定量的數(shù)量級真實(shí)世界數(shù)據(jù)后，才允許轉(zhuǎn)換為非處方藥。

此外，鑒于這是患者都可以直接使用的藥品，因此其可能錯誤使用發(fā)生的場景如果太頻繁，通常也會考慮歸為處方藥。值得注意的是，歐盟會認(rèn)為易與酒精作用的藥品，使用風(fēng)險(xiǎn)較高，通常會更傾向于為處方藥。我國一些仿制藥因?yàn)闅v史工藝設(shè)計(jì)原因，可能會更容易與酒精發(fā)生反應(yīng)，這類藥品如果原研屬于非處方藥，我國產(chǎn)品就此也轉(zhuǎn)非處方藥，會有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

02 OTC新政下的利好與利空

利好：

1 對于外用局部起效的非處方仿制藥，在確保藥品質(zhì)量和局部安全性與參比制劑基本一致的前提下，可以豁免生物等效性研究，利好透皮貼劑等生物等效研究較難啟動的外用藥。

2 對于已有長期廣泛人用基礎(chǔ)或已有較高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的非處方藥品種，通常不再要求進(jìn)行臨床前藥理毒理學(xué)研究。

3 僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規(guī)格等，且變更事項(xiàng)不影響藥品質(zhì)量和療效特征的非處方藥仿制品種，除開展仿制所必須的研究之外，無需進(jìn)行額外臨床研究。

利空

1 此前業(yè)界認(rèn)為對于改劑型或改規(guī)格的非處方藥品種可以豁免藥理毒理學(xué)，但是征求意見稿認(rèn)為需要開展必要的生物等效性或生物利用度比較試驗(yàn)。從附表來看，有可能需要啟動必要的毒理毒代研究的有：

（1）“（二）經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規(guī)格，但不改變適應(yīng)癥、給藥劑量以及給藥途徑的藥品”-“1.在境內(nèi)上市的非處方藥基礎(chǔ)上，改變劑型”-“1.2.改變釋藥行為的新劑型”，此類別依然有被豁免研究的可能，并且豁免/BE或BA，但是有可能豁免/啟動必要的橋接研究。

值得注意的是“1.在境內(nèi)上市的非處方藥基礎(chǔ)上，改變劑型”- “1.1.相同釋藥行為的新劑型”和“2.在境內(nèi)已上市的非處方藥基礎(chǔ)上，改變規(guī)格”的藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究都被豁免了。

（2）“（四）其他直接申報(bào)非處方藥上市許可的情形”-“4. 境內(nèi)已上市的非處方藥，新增給藥途徑”需要啟動必要的毒理毒代研究、必要的臨床藥理學(xué)研究、必要的療效驗(yàn)證或確證研究，沒有被豁免的可能性。

這類產(chǎn)品相對利好的點(diǎn)是，在臨床價(jià)值（臨床需求）明確且不增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，無需證明臨床優(yōu)勢。

2 業(yè)界認(rèn)為境內(nèi)上市的非處方藥活性成分組成的新復(fù)方有望豁免臨床研究。征求意見稿提到，對于采用已確定的非處方藥活性成份組成的新復(fù)方，需要考慮開展與單方合用對比的生物等效性研究，以及必要的藥物相互作用研究，即藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究都有可能要研究，其中毒理毒代研究和橋接研究有豁免的可能性。

這類產(chǎn)品相對利好的點(diǎn)也是在臨床價(jià)值（臨床需求）明確且不增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，無需證明臨床優(yōu)勢。

3 不是所有境外上市的產(chǎn)品都有望被豁免臨床研究。凡是被列為原研產(chǎn)品境外上市基礎(chǔ)較差，無法通過補(bǔ)充研究達(dá)到我國注冊要求的，都被歸類為“不建議申報(bào)”。鑒于此指導(dǎo)原則是《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，企業(yè)申報(bào)屬性的話預(yù)計(jì)不會申報(bào)“境外上市基礎(chǔ)較差，無法通過補(bǔ)充研究達(dá)到我國注冊要求”，并且也不會認(rèn)為自己的產(chǎn)品屬于此類。

對于企業(yè)而言，都會希望且認(rèn)為自己的產(chǎn)品是屬于“境外上市基礎(chǔ)良好”，而不認(rèn)為自己的產(chǎn)品屬于“境外上市基礎(chǔ)較好，但需按照我國注冊要求補(bǔ)充部分研究內(nèi)容”或“境外上市基礎(chǔ)較差，無法通過補(bǔ)充研究達(dá)到我國注冊要求”。

一來，文件沒有制定區(qū)隔三種層次的標(biāo)準(zhǔn)；其次上市基礎(chǔ)良好是以哪方面作為標(biāo)準(zhǔn)的，是不是結(jié)合其上市批準(zhǔn)時間、上市前研究基礎(chǔ)、上市后應(yīng)用情況，綜合考慮臨床價(jià)值（臨床需求）及我國上市注冊研究要求作為標(biāo)準(zhǔn)；再次，如果要綜合考慮，多方面決策因素中哪些會是不達(dá)標(biāo)必?cái)赖舻?，上述的決策因素建立后是不是建立評分制，通過分值來進(jìn)行分類的歸屬。

對于境外上市基礎(chǔ)較好的非處方藥，業(yè)界認(rèn)為可以豁免臨床研究。征求意見稿明確提出需要參考《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，符合要求的品種，才可以豁免臨床研究，或僅開展療效驗(yàn)證性研究，最終都需按照我國注冊要求申報(bào)，企業(yè)做產(chǎn)品引進(jìn)時不應(yīng)盲目樂觀，應(yīng)充分評估上市國和我國的注冊法規(guī)之間的差異。

仿制境外上市但境內(nèi)未上市的非處方藥依然是被要求做BE研究。

4 對于一些在劑型、給藥裝置、給藥操作方法等方面具有特殊性的非處方藥品種，應(yīng)額外提供其是否符合我國人群用藥習(xí)慣及便利性的相關(guān)依據(jù)，這為改變給藥途徑或改劑型的改良型新藥提高新的門檻。這類具特殊性的非處方藥理應(yīng)有特殊劑型清單，預(yù)計(jì)一些只有在個別國家上市的劑型會受影響，例如口溶膜。

總結(jié)

從附表所要求的條件可以看到，沒有一個分類是很明確地可以減免藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究三項(xiàng)研究，也沒有一個分類很明確地可以將臨床藥理學(xué)研究和臨床研究同時減免。由此可見，非處方藥的上市最終還是要有明確的臨床研究數(shù)據(jù)做支持的。短期內(nèi)利好境外上市且臨床研究證據(jù)充分的境外非處方藥產(chǎn)品。

非處方藥購藥方便，效益顯著。本次非處方藥和處方藥分開審評，更是推動企業(yè)研發(fā)非處方藥。但是如果醫(yī)保鑒定不予非處方藥乙類產(chǎn)品報(bào)銷資格，醫(yī)生和患者更傾向于使用醫(yī)保報(bào)銷藥品，非處方藥未必能和具醫(yī)保資格的處方藥競爭。如何在同質(zhì)化中打造一個“爆款”非處方藥，這是《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》發(fā)布后，大家終于敢想的事情了。

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本文來源：E藥經(jīng)理人作者：白小空
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