2020年7月6日，CDE發布關于公開征求《化學藥品非處方藥上市注冊技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知，這意味著非處方藥的上市有望不需要先按處方藥上市，再進行非處方藥轉換的復雜流程，上述四種情形有了技術指導原則的支持后有望政策加快落地。然而非處
2020年7月6日，CDE發布關于公開征求《化學藥品非處方藥上市注冊技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知，這意味著非處方藥的上市有望不需要先按處方藥上市，再進行非處方藥轉換的復雜流程，上述四種情形有了技術指導原則的支持后有望政策加快落地。然而非處方藥包括化學藥品類，以及中藥和天然藥物類。已發布的征求意見稿的指導原則僅適用于化學藥品類非處方藥，這意味著中藥和天然藥物類的非處方藥的上市簡化流程仍需要等待配套的指導原則。
根據《藥品注冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號），處方藥和非處方藥實行分類注冊和轉換管理，符合以下情形之一的，可以直接提出非處方藥上市許可申請：
（一）境內已有相同活性成分、適應癥（或者功能主治）、劑型、規格的非處方藥上市的藥品；
（二）經國家藥品監督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規格，但不改變適應癥（或者功能主治）、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；
（三）使用國家藥品監督管理局確定的非處方藥的活性成份組成的新的復方制劑；
化學藥非處方藥分為四種類別，按照化學處方藥的申報，通常一類別下的細分類別算1.1，二類下的細分類算2.1。非處方藥的情形描述無論是哪個分類下的細分類都是1.1下再細分1.1類，這樣提到“（二）經國家藥品監督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規格，但不改變適應癥、給藥劑量以及給藥途徑的藥品”下1.1類時可能要在前面加上描述非處方藥分類第二類的1.1類，并不簡便。
細分類的第1個分類往往都是境內與境外的分類，非處方藥的四種類別除了“（四）其他直接申報非處方藥上市許可的情形”有境內未上市境外上市的分類外，其余三類都是境內已上市的非處方藥的范疇。
“（四）其他直接申報非處方藥上市許可的情形”除了境內未上市境外上市的分類外，還包括境內外未上市的新適應癥、境內外未上市的新增給藥途徑以及境內外未上市活性成分的。
因此境內未上市的類別都屬于“（四）其他直接申報非處方藥上市許可的情形”。
非處方藥的質量可控性要求與處方藥一致，這意味著非處方藥也要做一致性評價，而且也要對參比制劑進行備案。指導原則的“藥學研究”的研究要求，基本都是“同處方藥要求”。
無論是總體考慮，還是“藥學研究”部分，都提到了對于難以明確參比制劑的非處方藥品種，在認可臨床價值（臨床需求）的前提下，可采用質量提升方式開展仿制藥評價。
所謂的質量提升方式，過往都是已上市藥品對其藥品進行質量提升的，通常需要向藥監局提出“補充申請”，并且也要向藥典委員會提交藥品標準提高的資料。
對于未上市的非處方藥申報上市，如何做質量提升的方式？
是選擇國內外已上市的藥品，還是中國藥典已經制定的質量標準，做質量提升？怎樣的質量提升方式才符合上市標準？
第三 新適應癥和新活性成分是不是要積累一定的上市后的數據才轉非處方藥？
非處方藥與處方藥的區分主要是非處方藥應該是患者能夠做出準確判斷，排除類似適應癥，且在無醫生指導時可使用的藥品。因此對于其藥理毒理的研究應該更傾向于“一般毒性低，無相關的生殖毒性，遺傳毒性和致癌性。在一般人群中，嚴重不良反應風險較低或極低。與常用藥物無相互作用，產生不良反應。”
境內已上市的非處方藥新增適應癥與擁有新活性成分的非處方藥，如果僅僅有上市所必需要的必要的療效驗證或確證研究數據，實際應用臨床經驗有限，或許不足以證明其在新適應癥上的安全性，這類產品應該考慮在積累一定量的數量級真實世界數據后，才允許轉換為非處方藥。
此外，鑒于這是患者都可以直接使用的藥品，因此其可能錯誤使用發生的場景如果太頻繁，通常也會考慮歸為處方藥。值得注意的是，歐盟會認為易與酒精作用的藥品，使用風險較高，通常會更傾向于為處方藥。我國一些仿制藥因為歷史工藝設計原因，可能會更容易與酒精發生反應，這類藥品如果原研屬于非處方藥，我國產品就此也轉非處方藥，會有一定的風險。
1 對于外用局部起效的非處方仿制藥，在確保藥品質量和局部安全性與參比制劑基本一致的前提下，可以豁免生物等效性研究，利好透皮貼劑等生物等效研究較難啟動的外用藥。
2 對于已有長期廣泛人用基礎或已有較高質量臨床研究證據的非處方藥品種，通常不再要求進行臨床前藥理毒理學研究。
3 僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規格等，且變更事項不影響藥品質量和療效特征的非處方藥仿制品種，除開展仿制所必須的研究之外，無需進行額外臨床研究。
1 此前業界認為對于改劑型或改規格的非處方藥品種可以豁免藥理毒理學，但是征求意見稿認為需要開展必要的生物等效性或生物利用度比較試驗。
從附表來看，有可能需要啟動必要的毒理毒代研究的有：
（1）“（二）經國家藥品監督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規格，但不改變適應癥、給藥劑量以及給藥途徑的藥品”-“1.在境內上市的非處方藥基礎上，改變劑型”-“1.2.改變釋藥行為的新劑型”，此類別依然有被豁免研究的可能，并且豁免/BE或BA，但是有可能豁免/啟動必要的橋接研究。
值得注意的是“1.在境內上市的非處方藥基礎上，改變劑型”- “1.1.相同釋藥行為的新劑型”和“2.在境內已上市的非處方藥基礎上，改變規格”的藥理毒理學研究、臨床藥理學研究和臨床研究都被豁免了。
（2）“（四）其他直接申報非處方藥上市許可的情形”-“4. 境內已上市的非處方藥，新增給藥途徑”需要啟動必要的毒理毒代研究、必要的臨床藥理學研究、必要的療效驗證或確證研究，沒有被豁免的可能性。
這類產品相對利好的點是，在臨床價值（臨床需求）明確且不增加安全性風險的前提下，無需證明臨床優勢。
2 業界認為境內上市的非處方藥活性成分組成的新復方有望豁免臨床研究。
征求意見稿提到，對于采用已確定的非處方藥活性成份組成的新復方，需要考慮開展與單方合用對比的生物等效性研究，以及必要的藥物相互作用研究，即藥理毒理學研究、臨床藥理學研究和臨床研究都有可能要研究，其中毒理毒代研究和橋接研究有豁免的可能性。
這類產品相對利好的點也是在臨床價值（臨床需求）明確且不增加安全性風險的前提下，無需證明臨床優勢。
3 不是所有境外上市的產品都有望被豁免臨床研究。
凡是被列為原研產品境外上市基礎較差，無法通過補充研究達到我國注冊要求的，都被歸類為“不建議申報”。鑒于此指導原則是《化學藥品非處方藥上市注冊指導原則（征求意見稿）》，企業申報屬性的話預計不會申報“境外上市基礎較差，無法通過補充研究達到我國注冊要求”，并且也不會認為自己的產品屬于此類。
對于企業而言，都會希望且認為自己的產品是屬于“境外上市基礎良好”，而不認為自己的產品屬于“境外上市基礎較好，但需按照我國注冊要求補充部分研究內容”或“境外上市基礎較差，無法通過補充研究達到我國注冊要求”。
一來，文件沒有制定區隔三種層次的標準；其次上市基礎良好是以哪方面作為標準的，是不是結合其上市批準時間、上市前研究基礎、上市后應用情況，綜合考慮臨床價值（臨床需求）及我國上市注冊研究要求作為標準；再次，如果要綜合考慮，多方面決策因素中哪些會是不達標必斃掉的，上述的決策因素建立后是不是建立評分制，通過分值來進行分類的歸屬。
對于境外上市基礎較好的非處方藥，業界認為可以豁免臨床研究。征求意見稿明確提出需要參考《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，符合要求的品種，才可以豁免臨床研究，或僅開展療效驗證性研究，最終都需按照我國注冊要求申報，企業做產品引進時不應盲目樂觀，應充分評估上市國和我國的注冊法規之間的差異。
仿制境外上市但境內未上市的非處方藥依然是被要求做BE研究。
4 對于一些在劑型、給藥裝置、給藥操作方法等方面具有特殊性的非處方藥品種，應額外提供其是否符合我國人群用藥習慣及便利性的相關依據，這為改變給藥途徑或改劑型的改良型新藥提高新的門檻。這類具特殊性的非處方藥理應有特殊劑型清單，預計一些只有在個別國家上市的劑型會受影響，例如口溶膜。
從附表所要求的條件可以看到，沒有一個分類是很明確地可以減免藥理毒理學研究、臨床藥理學研究和臨床研究三項研究，也沒有一個分類很明確地可以將臨床藥理學研究和臨床研究同時減免。由此可見，非處方藥的上市最終還是要有明確的臨床研究數據做支持的。短期內利好境外上市且臨床研究證據充分的境外非處方藥產品。
非處方藥購藥方便，效益顯著。本次非處方藥和處方藥分開審評，更是推動企業研發非處方藥。但是如果醫保鑒定不予非處方藥乙類產品報銷資格，醫生和患者更傾向于使用醫保報銷藥品，非處方藥未必能和具醫保資格的處方藥競爭。如何在同質化中打造一個“爆款”非處方藥，這是《化學藥品非處方藥上市注冊技術指導原則（征求意見稿）》發布后，大家終于敢想的事情了。
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本文來源：E藥經理人 作者：白小空
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