在中國(guó)，基因治療并不算發(fā)展最早的領(lǐng)域，但卻是帶領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)‘彎道超車’最有潛力的種子選手。

繼諾華Zolgensma 和Spark Therapeutics公司 Luxturna 獲批后，基因治療領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)“第三基因藥”！

近日， 按照PDUFA指標(biāo)公布的FDA新藥審評(píng)時(shí)間表中，BioMarin公司的血友病A治療藥物Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)，或?qū)⒆鳛槊绹?guó)第三款基于AAV的基因療法在今年第三季度獲批。

在全球傳來(lái)好消息的同時(shí)，中國(guó)的基因治療也緊跟其上，并不遜色。7月22日，我國(guó)首例通過(guò)基因編輯來(lái)治療重度地中海貧血癥患者獲得成功，對(duì)國(guó)內(nèi)基因治療市場(chǎng)意義非凡。其實(shí)，國(guó)內(nèi)基因治療更早的臨床案例，是來(lái)自一家眼科基因療法公司——紐福斯。

其創(chuàng)始人李斌教授最初是華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的眼科醫(yī)生和教授，從2008年便開(kāi)始基于AAV的基因治療研究，以Leber’s遺傳性視神經(jīng)病變（LHON，線粒體相關(guān)疾病）作為突破口，并于2011年啟動(dòng)全球首例針對(duì)該疾病的基因治療臨床試驗(yàn)。參與此臨床試驗(yàn)的9例患者至今已觀察8年，顯示了基因治療長(zhǎng)期的安全性和有效性，該記錄也是至今全球基因治療領(lǐng)域最長(zhǎng)的隨訪記錄，系列結(jié)果已發(fā)表在Nature雜志子刊、柳葉刀雜志子刊和眼科頂級(jí)雜志Ophthalmology上。

2011年由李斌教授發(fā)起的全球首例LHON基因治療臨床試驗(yàn) ， 圖為李斌教授親自為首例病人進(jìn)行注射治療

在2017年至2018年間，李斌教授團(tuán)隊(duì)完成了包括159名Leber’s遺傳性視神經(jīng)病變受試者（分別來(lái)自中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)北和阿根廷）的國(guó)際多中心基因治療臨床試驗(yàn)。這也是據(jù)公開(kāi)資料顯示迄今整個(gè)基因治療領(lǐng)域全球最大樣本量的臨床試驗(yàn)。

“找方向找了一年，決定只花了1秒。” 李教授開(kāi)啟眼科基因治療領(lǐng)域的研究起因，源于2008年看到美國(guó)Spark公司全球第一個(gè)眼科基因治療藥物在當(dāng)時(shí)的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在了新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。他敏銳地意識(shí)到一個(gè)時(shí)代的機(jī)遇已來(lái)。而對(duì)于這1秒的決定，李教授已經(jīng)堅(jiān)守了十多年。從開(kāi)始眼科基因療法的研究到紐福斯的創(chuàng)立，整整8年，從未考慮過(guò)成立公司，但越來(lái)越多LHON病人主動(dòng)找上門來(lái)，直至將產(chǎn)品推向臨床上市成為必須。因?yàn)槔罱淌诘某踔酝耆轻t(yī)生視角，希望自己的研究能幫助到病患，直至現(xiàn)在，他仍是以一位醫(yī)生和研究者的身份自居，希望可以做成基因治療產(chǎn)品幫助到更多患者。

這樣的機(jī)遇，資本更不會(huì)錯(cuò)過(guò)。2018年，奇跡之光基金（華大基因旗下）、薄荷天使基金、北極光創(chuàng)投、三家天使投資人參與投資。即便是在去年百家投資機(jī)構(gòu)9成下滑的情況下，紐福斯仍然是個(gè)香餑餑。據(jù)李斌介紹，一輪融資下來(lái)見(jiàn)了幾十家投資人，最終選擇了紅杉資本、復(fù)星星未來(lái)作為A輪投資者，北極光跟投。資金主要用于紐福斯眼科基因治療藥物的GMP產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)、基因治療藥物的臨床推進(jìn)以及其他疾病基因藥物的研發(fā)。

這一輪融資之后，紐福斯馬力全開(kāi)！

最直觀的就是高管團(tuán)隊(duì)的“大補(bǔ)血”，這與李斌一直秉承“專業(yè)的人做專業(yè)的事”十分契合。李斌教授仍作為首席科學(xué)官側(cè)重研究，新進(jìn)首席執(zhí)行官Alvin Luk（陸英明）博士側(cè)重戰(zhàn)略，新進(jìn)首席運(yùn)營(yíng)官兼首席醫(yī)學(xué)官?gòu)堦恐鞴苓\(yùn)營(yíng)，Ben Chen（陳本仁）作為首席質(zhì)量官分管符合國(guó)際cGMP標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系建設(shè)，聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席運(yùn)營(yíng)技術(shù)官肖溯博士主管工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)，而首席技術(shù)官Bose Kalampanayil博士側(cè)重臨床3期與上市產(chǎn)品的CMC管理及全球基因治療技術(shù)格局分析，聯(lián)合創(chuàng)始人蔡大波則分管市場(chǎng)及商業(yè)運(yùn)營(yíng)。

在李斌教授看來(lái)，這是國(guó)內(nèi)基因治療公司團(tuán)隊(duì)中的最強(qiáng)陣容，也是他心目中的理想團(tuán)隊(duì)。

01 建立最強(qiáng)天團(tuán)

“成為全球眼科基因治療的引領(lǐng)者”這是李斌教授對(duì)紐福斯的期待。

而實(shí)現(xiàn)規(guī)劃的第一步便是找人。基因療法在我國(guó)屬于萌芽階段，高端人才非常稀缺，業(yè)內(nèi)人士介紹，國(guó)內(nèi)更多的是教授、博士后在從事這項(xiàng)工作，而國(guó)外多是工業(yè)界懂產(chǎn)業(yè)化與法規(guī)的轉(zhuǎn)化人才。

對(duì)于紐福斯這樣的初創(chuàng)公司來(lái)說(shuō)，有一定難度。

那紐福斯是如何實(shí)現(xiàn)的呢？這不得不提到紐福斯的另一位“靈魂”人物——肖溯博士，她是天使輪后進(jìn)入紐福斯的聯(lián)合創(chuàng)始人。先前在美國(guó)輝瑞基因治療部門、Vigene等公司有十年基因治療領(lǐng)域的一手經(jīng)驗(yàn)，對(duì)基因治療工藝開(kāi)發(fā)尤為擅長(zhǎng)。

新進(jìn)的5位高管，也與肖溯本人有很大關(guān)聯(lián)。新CEO Alvin于2020年4月加入紐福斯。他早在2003年便于美國(guó)Avigen開(kāi)始從事基因治療領(lǐng)域的工作，后于2015年加入Spark Therapeutics。因?yàn)楦矣诖蚱瞥Ｒ?guī)，將一款血友病產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)從傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)1-2-3 期，改為銜接在一起的1-3期，優(yōu)化的方案大幅縮短了臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間，并且獲得FDA的認(rèn)可，成為當(dāng)時(shí)基因治療行業(yè)的一個(gè)突破性先例。

紐福斯首席執(zhí)行官 Alvin Luk博士

同在基因治療領(lǐng)域的肖溯因而關(guān)注到Alvin。在肖溯的撮合之下，Alvin也關(guān)注到了紐福斯，關(guān)注到李斌教授對(duì)百余患者歷時(shí)8年的臨床研究，“我了解到他們有負(fù)責(zé)研究的、有負(fù)責(zé)CMC生產(chǎn)的，但沒(méi)人知道如何從研究轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵性臨床，然后獲得產(chǎn)品上市的許可。”Alvin說(shuō)道，“我的強(qiáng)項(xiàng)就是臨床開(kāi)發(fā)，以及如何將其快速推向市場(chǎng)并獲得認(rèn)可。如果紐福斯、李斌教授能讓高科技的基因治療藥物的成本使病患可以負(fù)擔(dān)，我絕對(duì)希望進(jìn)入中國(guó)的基因治療領(lǐng)域。”

基于對(duì)紐福斯的認(rèn)可，Alvin決定加入！從過(guò)往經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，Alvin也是紐福斯的最佳人選。據(jù)了解，Alvin從2003年開(kāi)始領(lǐng)導(dǎo)針對(duì)乙型血友病和帕金森氏癥進(jìn)行基于AAV的基因治療臨床試驗(yàn)，加入Spark后，參與了全球第一款治療眼科基因缺陷的藥物L(fēng)uxturna 的開(kāi)發(fā)和上市申報(bào)，并幫助Spark從眼科相關(guān)適應(yīng)證，擴(kuò)展到血友病、亨廷頓病(Huntington)和Batten病（CLN2）。不止在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，Alvin還同時(shí)擁有哈佛大學(xué)MBA學(xué)位，在戰(zhàn)略管理、組織架構(gòu)建設(shè)和產(chǎn)品組合管理方面尤為擅長(zhǎng)。

這正是紐福斯所亟需的。

而新COO張昕與Alvin是十多年的“黃金搭檔”，在拜耳時(shí)就是同事，后來(lái)到Biogen就成了搭檔，繼而在復(fù)宏漢霖，直到今天的紐福斯。用張昕的話來(lái)描述，“Alvin主外，我主內(nèi)，早就默契了”。

兩個(gè)人看似毅然決然的選擇，背后卻是深思熟慮。“我和Alvin里里外外把兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)翻了好幾遍；而一旦進(jìn)入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段，基因治療核心競(jìng)爭(zhēng)力在于工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。接觸紐福斯的時(shí)候，肖溯博士有第一手的CMC經(jīng)驗(yàn)。早在美國(guó)輝瑞建立基因治療部門開(kāi)始，便專門負(fù)責(zé)CMC生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)；目前紐福斯中試平臺(tái)建設(shè)已經(jīng)在肖博士的帶領(lǐng)下成功完成了首個(gè)產(chǎn)品的三批生產(chǎn)，這也是我們選擇加入的一大原因。”一直關(guān)注基因領(lǐng)域的張昕如是說(shuō)道。

理性之外，還有醫(yī)生間的惺惺相惜。30多年前，張昕是國(guó)內(nèi)的一名外科醫(yī)生，后來(lái)到了美國(guó)，第一份工作在默克做基礎(chǔ)研究，之后轉(zhuǎn)去做早期藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)。從醫(yī)生到研究人員，從早期中期研發(fā)到臨床試驗(yàn)，張昕對(duì)制藥、治療全流程的全面理解，對(duì)于紐福斯這樣的初創(chuàng)公司無(wú)疑是“雪中送炭”。

很快，Alvin和張昕的作用就得到了體現(xiàn)。自二人加入后，第一件事便是確定基因治療的瓶頸到底在哪兒？“李斌和肖溯之前一直認(rèn)為是臨床，而以Alvin和我在臨床方面的經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為臨床不會(huì)有太大問(wèn)題，但自主的CMC生產(chǎn)能力一定要更強(qiáng)。”據(jù)張昕介紹。很快紐福斯便開(kāi)始了戰(zhàn)略布局，在蘇州建立GMP生產(chǎn)基地。

本次新加入的首席質(zhì)量官Ben Chen，負(fù)責(zé)公司整個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系建設(shè)和管理，此前在基因泰克、君實(shí)、藥明生物等多家公司有過(guò)20多年質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。于2019年已加盟紐福斯的首席技術(shù)官Bose是基因治療工藝開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量研究的資深專家，此前任職于Charles River和Vigene公司。

隨著Alvin、張昕等5位高管的加入，目前紐福斯核心高管團(tuán)隊(duì)已基本搭建完成，GMP生產(chǎn)基地、臨床工作也正逐步推進(jìn)，一環(huán)扣一環(huán)，每一環(huán)都有對(duì)應(yīng)的高管領(lǐng)銜。

不止如此，未來(lái)紐福斯還要更強(qiáng)。據(jù)李斌教授透露，8月還會(huì)有負(fù)責(zé)全球法規(guī)及注冊(cè)等專業(yè)人才加入紐福斯團(tuán)隊(duì)。

02 中國(guó)基因治療領(lǐng)域全球“彎道超車”代表

紐福斯迅速“招人建廠”的潛藏詞，可能是國(guó)內(nèi)基因治療即將迎來(lái)第一個(gè)爆發(fā)期。

從藥物研發(fā)歷程上，從小分子到大分子、抗體，再到細(xì)胞治療、基因治療，Alvin和張昕一致認(rèn)為，目前是到了基因治療可以全面開(kāi)發(fā)的階段，既是機(jī)遇，是興趣，也是共同認(rèn)知，基因治療確實(shí)是可以幫助病人解決根本問(wèn)題的醫(yī)學(xué)手段。

一組來(lái)自Pharmaprojects的數(shù)據(jù)顯示，在2004-2014年期間，正在進(jìn)行的基因治療臨床數(shù)量幾乎沒(méi)有變化。但近年來(lái)，這個(gè)項(xiàng)目的數(shù)量迅速增長(zhǎng)，達(dá)到了700多個(gè)項(xiàng)目。Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，基因治療產(chǎn)品的銷售額將從2017年的1000萬(wàn)美元增長(zhǎng)到2024年的136億美元，其CAGR可達(dá)180%。

那么紐福斯到底處于什么樣的角色？Alvin和張昕判斷，“紐福斯應(yīng)該是國(guó)內(nèi)基因治療走在最前面的，我們定的目標(biāo)也是要做中國(guó)第一個(gè)真正意義的基因治療產(chǎn)品。”

據(jù)了解，第一款產(chǎn)品NFS-01基于李斌教授團(tuán)隊(duì)大量的體內(nèi)外研究，利用rAAV2-ND4基因治療技術(shù)治療Leber’s遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）。迄今紐福斯已完成159例LHON患者臨床試驗(yàn)，12個(gè)月總有效率為56.6%且無(wú)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，相較法國(guó)GenSight公司同靶點(diǎn)產(chǎn)品，在安全性有效性上均顯示出顯著的優(yōu)異性。 

在LHON的治療上，國(guó)際上尚無(wú)有效的藥品上市，而全球上市的基于腺相關(guān)病毒的基因療法至今也僅有三款，從這一角度講，中國(guó)的基因治療發(fā)展并沒(méi)有晚太多，是帶領(lǐng)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)‘彎道超車’最有潛力的種子選手。所以Alvin笑稱，“要拉著紐福斯代表中國(guó)進(jìn)入世界舞臺(tái)”。

據(jù)他透露，紐福斯正在加速推進(jìn)首個(gè)產(chǎn)品NFS-01的中美IND申報(bào)。另外，“在BD方面，我們并不會(huì)等到臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束，才去向外發(fā)展。我們所有的產(chǎn)品都?xì)g迎探討合作，尤其是海外市場(chǎng)的對(duì)外授權(quán)。我們其實(shí)現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始接觸一些有可能潛在的合作伙伴了。”

值得關(guān)注的是，紐福斯將在蘇州建設(shè)的GMP產(chǎn)業(yè)化基地或成為其又一競(jìng)爭(zhēng)力，因?yàn)樵贏AV基因治療領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)尚無(wú)公司建成國(guó)際GMP標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)化生產(chǎn)基地，而目前國(guó)內(nèi)眼科基因治療市場(chǎng)，紐福斯競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手也還寥寥無(wú)幾。而據(jù)Alvin介紹，受法規(guī)限制，國(guó)外的基因療法產(chǎn)品想進(jìn)中國(guó)市場(chǎng)，必須通過(guò)中國(guó)的生產(chǎn)基地生產(chǎn)，建成具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的基因治療生產(chǎn)基地或?qū)楣緩V泛開(kāi)拓合作和跨越性發(fā)展帶來(lái)更大可能。

放眼國(guó)際，目前全球有十多家公司從事眼科基因治療的研發(fā)，如美國(guó)的AGTC公司，Iveric Bio公司，法國(guó)的GenSight公司，英國(guó)的MeiraGTx等，每家關(guān)注幾個(gè)眼科遺傳病，有重合也有差異，但國(guó)內(nèi)仍是一片藍(lán)海。

雖然缺乏競(jìng)爭(zhēng)者，但眼科基因治療市場(chǎng)并不小。據(jù)了解，僅LHON適應(yīng)癥全球患者目前共67.5萬(wàn)人，中國(guó)有12.6萬(wàn)人，相比其他罕見(jiàn)病，人群基數(shù)較大。毒性上來(lái)說(shuō)，AAV眼科基因治療為全身用藥的十萬(wàn)分之一，安全性很高，這也是李斌教授當(dāng)時(shí)選擇從眼科入手的原因之一。