博士，教授，主任藥師，博士生導師；中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部副主任。主要社會兼職：中國藥理學會治療藥物監測與研究專業委員會副主任委員、中國藥理學會藥物臨床試驗專業委員會常委、海醫會醫院藥學專業委員會常委、中國藥學會醫院藥學專業委員會委員、中國藥理學會臨床藥理專業委員會委員、中國藥理學會藥物代謝專業委員會委員、中國藥學會藥物評價研究專業委員會委員、遼寧省藥學會藥物評價研究專業委員會主任委員，《藥學進展》編委。

 主要研究方向：藥物基因組學、臨床藥物代謝動力學。主持國家自然科學基金 2 項、國家重大科技專項（子課題）4 項等。在國內外相關雜志發表論文 100 余篇，其中 SCI 收載論文 30 余篇。

肇麗梅

（中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，遼寧 沈陽 110004））

1個體化用藥背景

隨著臨床治療從經驗治療向精準治療的發展，作為臨床治療重要手段之一的藥物治療備受關注，如何個體化用藥已成為臨床和藥學亟待解決的問題，也是當前研究的熱點。臨床個體化用藥是指依據病人的病理生理特點、遺傳因素、環境因素等，制定適合病人個體的給藥方案，以實現精準用藥，旨在保障患者用藥安全、有效和經濟。 

目前在藥學技術層面，藥物基因檢測和體內治療藥物濃度監測是臨床藥物個體化治療的重要輔助手段，已有相關指南和共識的發布。藥物基因檢測是通過檢測藥物不良反應與藥效作用靶點、藥物代謝酶、轉運體等的基因變異，篩選敏感的用藥人群；治療藥物監測是監測病人服藥后體內藥物濃度，根據藥動學原理制定（推薦）給藥劑量，亦可根據體內藥物濃度判定病人用藥的依從性及不良反應。藥物基因檢測與治療藥物監測的結果不是相互獨立的指標，在臨床用藥中通常需要根據病人的臨床指征聯合進行判斷。用藥前的基因檢測及用藥后的治療藥物濃度監測在個體化用藥中起到重要作用，而臨床藥師對于檢測·評述·結果的解讀及治療方案的意見是不可忽視的藥學服務。 

關于個體化用藥從國家層面已經推進實施了多年，但發展不盡人意。近年來隨著國家對用藥安全的重視，民眾對用藥有效性、安全性需求的提升，個體化藥物治療發展迅速，但仍存在不同地區、不同醫療機構發展不平衡的現狀。2018 年中國醫院治療藥物監測開展狀況調查結果顯示，在已開展治療藥物監測的醫療機構中存在不同程度的治療藥物監測管理、質控、結果解讀及個體化方案制定等問題。因此為實現臨床個體化用藥，亟待建立基于醫藥聯合的規范化、合理化的藥學技術及臨床藥學服務標準模式。

2個體化用藥熱點及難點

目前臨床藥物個體化治療面臨的 2 個主要問題：1）如何篩選敏感用藥人群？2）如何實現個體化藥物治療？針對上述問題從基礎研究到臨床實踐已有眾多研究結果發表，而且隨著轉化醫學的快速發展，基礎研究的成果在逐步走向臨床，已初步形成了以臨床問題為導向的研究模式，即從臨床問題出發進行基礎研究，再回歸臨床的閉環。但在良好的研究框架下，臨床實踐仍然存在著需要臨床和藥學共同解決的問題。首先關于篩選敏感的用藥人群，目前已有大量關于藥物基因檢測的試劑盒上市，很多醫療機構開展了基因檢測項目，但檢測的靶基因多為國外相關指南推薦的基因，缺乏基于國內人群的大數據驗證，導致了所報告的檢測結果與臨床治療產生偏移，不能達到指導臨床個體化用藥的目的。例如臨床常用的抗血小板藥物氯吡格雷，需檢測 CYP2C19 基因，建議雜合突變者需調整劑量，但臨床實際用藥中，雜合突變者按照正常給藥劑量仍可獲得良好的治療效果。另外，藥物療效的影響往往是多基因作用的結果，單基因檢測結果對于個體化用藥的貢獻尚需商榷；治療藥物監測同樣存在這樣的問題，即缺乏基于多中心、大數據的中國人有效藥物濃度范圍，目前多采用國外已有的標準，往往出現一種藥物多個有效濃度范圍的情況。

3個體化用藥研究技術

個體化用藥研究技術分為 2 個方面，即檢測技術和臨床服務。檢測技術近年來發展很快：1）高通量測序技術的普及，使基因檢測的準確性、覆蓋性得到了很大提升，可以更好地解釋個體間疾病的差異，提升了檢測結果對臨床的指導意義；2）液體活檢技術也是逐漸在普及的臨床檢測新技術，尤其在腫瘤領域的作用正在凸顯，該技術對病人用藥療效、預后及耐藥等方面有良好的指導作用；3）組學技術在臨床檢測中的作用也越來越受到關注，相對于單組學結果，多組學結果的整合應用為個體化用藥提供了新的模式；4）分子影像技術也正在走向臨床，用于藥動學研究和組織器官的暴露量檢測，使靶器官藥物檢測成為可能。臨床服務層面主要為檢測結果的解讀和治療方案的制定，基于群體藥動學的模型建立、基于生理模型的劑量模型建立、整合多因素的劑量模型建立等，更好地模擬藥物體內過程，推薦藥物劑量，制定適宜的給藥方案，實現個體化藥物治療。

4 未來個體化藥物治療研究建議

隨著生物藥尤其是單克隆抗體在臨床的廣泛應用，該類藥物的個體化用藥已成為關注的重點。關于生物藥物的臨床應用國家和學會層面出臺了相關的管理規定、技術指南和專家共識等，但臨床有效性、安全性數據仍較少，為該類藥物的個體化治療提出了新的挑戰。除單藥治療外，生物藥與化藥、生物藥與中藥等的聯合用藥情況在臨床應用中逐漸增多，其藥物相互作用導致的療效及安全性問題、作用機制等研究具有理論意義和臨床意義。

關于個體化藥物治療，醫藥的多學科診療模式已初步形成，但如何結合病人的臨床指征解讀基因檢測、治療藥物濃度結果，確定安全有效的劑量還有很長的路要走。目前相關的研究多為單中心，數據量少，結果缺乏驗證。亟待建立基于多中心、大數據的基因檢測和治療藥物監測研究，以獲得中國人群的靶基因和有效藥物濃度范圍；整合多因素（包括病人生理病理因素、靶基因、體內暴露量等）建立不同藥物的個體化用藥方案，制定推薦模式。

5 本期相關文章點評 

5.1 主要內容

《臨床藥物個體化治療技術進展與展望》一文，以目前常規監測的抗菌藥物、免疫抑制藥物、神經系統藥物等為例，分析了目前治療藥物監測所采用的色譜法、免疫法等的應用，以及在上述方法基礎上開發的智能化技術等。該文強調了治療藥物監測的質量控制及標準化，并對抗腫瘤靶向藥物及抗體藥物臨床監測提出了建議；在基因檢測方面，以抗血小板藥物氯吡格雷為例，描述了基因檢測在臨床用藥中的應用。文章最后對潛在的新技術在個體化治療中的應用進行了展望。 

《基于最大后驗貝葉斯法的個體化用藥研究進展》一文，首先講解了最大后驗貝葉斯法（簡稱 MAPB 法）原理，在此基礎上綜述了 MAPB 法在抗感染藥物、免疫抑制劑、抗凝藥、抗腫瘤藥等領域個體化藥物治療中的應用，并列舉各領域的具體藥物及臨床實踐。考慮 MAPB 法的復雜性及臨床的實際需求，對基于 MAPB 法的臨床輔助決策系統進行了介紹，并對該方法的應用現狀及未來的發展進行了分析。 

《抗凝藥物的臨床個體化應用》一文，從臨床抗凝藥物使用中存在的問題出發，針對抗凝藥物品種多、影響因素復雜、不良反應率高、患者依從性差等導致療效及安全性的問題，分析了不同類別抗凝藥的特點，病人生理病理狀態、遺傳因素等的影響，目前的個體化用藥現狀及模式，旨在建立規范化的抗凝治療模式。

《基于群體藥動學的環孢素 A 個體化給藥研究進展》一文，針對環孢素 A 臨床應用廣，治療窗窄，藥動學個體差異大，影響因素多及需要個體化給藥的特點，綜述環孢素 A 的藥動學特點及群體藥動學相關研究進展，分析歸納影響環孢素A 藥動學過程的可能因素，為臨床制定環孢素 A個體化用藥方案提供參考。

5.2 主要特點 

本期的 4 篇臨床個體化用藥相關文章，分別從個體化藥物治療技術進展、群體藥動學研究方法、常見藥物的個體化治療實踐等方面，對個體化藥物治療進行了綜述。《臨床藥物個體化治療技術進展與展望》一文，重點闡述了治療藥物監測和基因導向的個體化藥物技術 / 方法及新技術的應用。《基于最大后驗貝葉斯法的個體化用藥研究進展》一文側重 MAPB 法在臨床應用及實踐；《抗凝藥物的臨床個體化應用》和《基于群體藥動學的環孢素 A 個體化給藥研究進展》2 篇文章，針對臨床應用較廣泛、有代表性的抗凝藥物和免疫抑制劑個體化藥物治療，分別從藥物特點、病人因素等方面，對藥物的個體化治療進行了展示。 

5.3 意義及啟示 

本期的 4 篇文章從臨床個體化藥物治療發展、技術與方法、常見藥物的臨床個體化應用及展望不同方面，系統地綜述了臨床個體化藥物治療的現狀及發展。個體化藥物治療雖然基于臨床，但對基礎科研和新藥研究均有指導意義。臨床藥物基因組學檢測，在指導臨床用藥的同時，可以發現靶基因與病人用藥后療效及不良反應的相關性，從而延伸用于基礎研究，例如研究其是否為潛在的藥物靶點或多靶點作用等，在指導臨床應用的同時，指導新藥的研發。治療藥物監測，單獨或聯合基因檢測、病人臨床因素等，可多指標指導臨床個體化用藥。

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