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行業動態 | 人源胰高血糖素樣肽-1受體小分子完全激動劑結構與功能研究取得突破進展

PPS 點擊 藍字關注我們↑↑↑↑ 2020年7月28日,中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組聯合上海齊魯銳格醫藥研發有限公司在B類GPCR小分子激活研究領域取得重大進展——首次解析了完全激動劑小分子化合物與胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)復合物的冷凍電鏡結構

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2020年7月28日,中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組聯合上海齊魯銳格醫藥研發有限公司在B類GPCR小分子激活研究領域取得重大進展——首次解析了完全激動劑小分子化合物與胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)復合物的冷凍電鏡結構,闡述了小分子完全激動劑激活胰高血糖素樣肽-1受體的分子機制。該研究成果在線發表于國際知名學術期刊《細胞研究》(Cell Research)。

胰高血糖素樣肽-1受體屬于B類GPCR,是治療II型糖尿病和肥胖的靶標。目前,獲批用于治療II型糖尿病的幾個多肽類藥物,除口服索馬魯肽外,均是注射劑型,且會帶來如惡心和嘔吐等副作用。口服非多肽類藥物一直是研究機構和工業界嘗試用于治療II型糖尿病及減肥的藥物,但由于小分子難以模擬受體與多肽的相互作用,限制了胰高血糖素樣肽-1受體小分子藥物的發現。

徐華強研究團隊聯合上海齊魯銳格醫藥研發有限公司解析了首個胰高血糖素樣肽-1受體與小分子完全激動劑復合物近原子分辨率冷凍電鏡結構。該結構首次展示了胰高血糖素樣肽-1受體與小分子完全激動劑相互作用的細節,完善了對小分子激動劑完全激活B類GPCR分子機制的理解,為設計高效治療II型糖尿病藥物提供了結構生物學基礎。

在該項研究中,研究團隊經過前期大量的篩選工作,最終獲得了高活性且能完全激活胰高血糖素樣肽-1受體的小分子RGT1383,且RGT1383化合物具有種屬特異性。人源GLP-1R的氨基酸W33與鼠源GLP-1R同源殘基S33的差異決定了小分子配體物種特異性,RGT1383只激活人和猴GLP-1R,而GLP-1可以激活人,猴和大鼠GLP-1R。

中科院上海藥物所徐華強課題組馬洪磊副研究員為該論文的第一作者,藥物所徐華強研究員、袁道鵬博士為該論文的通訊作者;該項目的合作單位是上海齊魯銳格醫藥研發有限公司,項目研發獲得了上海齊魯銳格醫藥研發有限公司的資助,及其共同創始人鐘文革博士團隊的指導與幫助。該研究項目還得到了科技部、基金委、重大專項、先導專項、市科委以及青促會項目的大力支持。

全文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-0384-8

 RGT1383-GLP-1R-Gs復合物冷凍電鏡結構

供稿部門:徐華強課題組 

供稿人:馬洪磊

信息來源: 中國科學院上海藥物研究院所

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行業動態 | 阿斯利康與康泰生物就新冠疫苗達成授權合作

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本文來源:藥學進展 作者:中科院上海藥研院
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