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學科前沿|復旦大學藥學院沈曉燕教授合作研究揭示Sorting nexin 10（分選鏈接蛋白）在抗動脈粥樣硬化中的機制
PPS 點擊 藍字關注我們↑↑↑↑ ?心血管疾?。–VD）是目前全球死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）是其發病和死亡的主要病因。近幾十年來,動脈粥樣硬化及其并發癥的發病率大幅度上升。在AS發生發展過程中，巨噬細胞介導的炎癥反應發揮重要
心血管疾?。–VD）是目前全球死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）是其發病和死亡的主要病因。近幾十年來,動脈粥樣硬化及其并發癥的發病率大幅度上升。在AS發生發展過程中，巨噬細胞介導的炎癥反應發揮重要的作用：血液中低密度脂蛋白通過內皮細胞內化并進入動脈壁內膜，導致內皮損傷，從而釋放促炎因子并募集單核巨噬細胞；激活的巨噬細胞通過清道夫樣受體CD36攝取被修飾的 LDL 等復合物形成泡沫樣細胞，經脂質沉淀形成粥樣斑塊；在AS后期，巨噬細胞分泌的炎性因子加速細胞凋亡和基質降解，從而導致斑塊破裂和血栓形成。雖然巨噬細胞在AS和其血栓并發癥發生過程中扮演著重要作用，抗炎型巨噬細胞向促炎型的轉化是導致動脈粥樣硬化血管病變加重、病程延續的關鍵環節。但巨噬細胞的激活機制至今仍然沒有被完全闡明。
2020年7月31日，心血管頂級雜志Circulation Research發表了復旦大學藥學院沈曉燕課題組與上海藥物所鄭明月研究員、上海長征醫院曲樂豐教授合作研究成果：Sorting Nexin 10 Mediates Metabolic Reprogramming of Macrophages in Atherosclerosis Through the Lyn-dependent TFEB Signaling Pathway. Circulation Research. 2020;127:534–549。
研究發現，分選連接蛋白10（SNX10）作為溶酶體/內體途徑的重要調節蛋白，在人AS斑塊中高表達，髓系特異性敲除SNX10可減少高脂飼料喂養的ApoE小鼠的斑塊形成并增加斑塊穩定性，而且斑塊中浸潤的巨噬細胞數目顯著性下調，呈現抗炎表型為主。進一步研究發現，低密度脂蛋白（LDL）刺激主要通過SNX10招募并活化Lyn-AKT復合體，促進CD36的內化，增加LDL的攝取。而SNX10缺失限制了該復合物的形成，通過抑制CD36的內化減少泡沫細胞形成。同時，SNX10缺失引起的AKT活性下調誘導核轉錄因子TFEB轉位入核。活化的TFEB進一步促進溶酶體生物合成，并增強溶酶體酸性脂肪酶（LAL）的活性，上調線粒體氧化磷酸化水平，通過IRF4途徑誘導巨噬細胞向抗炎型表型極化，從而改善AS病理進程（圖1）。
圖1.SNX10在動脈粥樣硬化形成中的作用示意圖
該項工作不僅闡明了SNX10在巨噬細胞代謝重編程中的重要調節作用以及對AS發生、發展的影響，也為SNX10 作為防治動脈粥樣性血管疾病的潛在新靶標提供的實驗依據。
信息來源：復旦大學藥學院
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本文來源：藥學進展 作者：復旦大學藥學院 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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