學科前沿|復(fù)旦大學藥學院沈曉燕教授合作研究揭示Sorting nexin 10(分選鏈接蛋白)在抗動脈粥樣硬化中的機制
PPS 點擊 藍字關(guān)注我們↑↑↑↑ ?心血管疾病(CVD)是目前全球死亡率最高的疾病,動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是其發(fā)病和死亡的主要病因。近幾十年來,動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)病率大幅度上升。在AS發(fā)生發(fā)展過程中,巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要
心血管疾病(CVD)是目前全球死亡率最高的疾病,動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是其發(fā)病和死亡的主要病因。近幾十年來,動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)病率大幅度上升。在AS發(fā)生發(fā)展過程中,巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要的作用:血液中低密度脂蛋白通過內(nèi)皮細胞內(nèi)化并進入動脈壁內(nèi)膜,導(dǎo)致內(nèi)皮損傷,從而釋放促炎因子并募集單核巨噬細胞;激活的巨噬細胞通過清道夫樣受體CD36攝取被修飾的 LDL 等復(fù)合物形成泡沫樣細胞,經(jīng)脂質(zhì)沉淀形成粥樣斑塊;在AS后期,巨噬細胞分泌的炎性因子加速細胞凋亡和基質(zhì)降解,從而導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成。雖然巨噬細胞在AS和其血栓并發(fā)癥發(fā)生過程中扮演著重要作用,抗炎型巨噬細胞向促炎型的轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致動脈粥樣硬化血管病變加重、病程延續(xù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但巨噬細胞的激活機制至今仍然沒有被完全闡明。
2020年7月31日,心血管頂級雜志Circulation Research發(fā)表了復(fù)旦大學藥學院沈曉燕課題組與上海藥物所鄭明月研究員、上海長征醫(yī)院曲樂豐教授合作研究成果:Sorting Nexin 10 Mediates Metabolic Reprogramming of Macrophages in Atherosclerosis Through the Lyn-dependent TFEB Signaling Pathway. Circulation Research. 2020;127:534–549。
研究發(fā)現(xiàn),分選連接蛋白10(SNX10)作為溶酶體/內(nèi)體途徑的重要調(diào)節(jié)蛋白,在人AS斑塊中高表達,髓系特異性敲除SNX10可減少高脂飼料喂養(yǎng)的ApoE小鼠的斑塊形成并增加斑塊穩(wěn)定性,而且斑塊中浸潤的巨噬細胞數(shù)目顯著性下調(diào),呈現(xiàn)抗炎表型為主。進一步研究發(fā)現(xiàn),低密度脂蛋白(LDL)刺激主要通過SNX10招募并活化Lyn-AKT復(fù)合體,促進CD36的內(nèi)化,增加LDL的攝取。而SNX10缺失限制了該復(fù)合物的形成,通過抑制CD36的內(nèi)化減少泡沫細胞形成。同時,SNX10缺失引起的AKT活性下調(diào)誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子TFEB轉(zhuǎn)位入核。活化的TFEB進一步促進溶酶體生物合成,并增強溶酶體酸性脂肪酶(LAL)的活性,上調(diào)線粒體氧化磷酸化水平,通過IRF4途徑誘導(dǎo)巨噬細胞向抗炎型表型極化,從而改善AS病理進程(圖1)。

圖1.SNX10在動脈粥樣硬化形成中的作用示意圖
該項工作不僅闡明了SNX10在巨噬細胞代謝重編程中的重要調(diào)節(jié)作用以及對AS發(fā)生、發(fā)展的影響,也為SNX10 作為防治動脈粥樣性血管疾病的潛在新靶標提供的實驗依據(jù)。
信息來源:復(fù)旦大學藥學院
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