沈陽藥科大學教授，博士生導師。國務(wù)院政府特殊津貼專家，遼寧省教學名師。目前開展工業(yè)藥劑學、傳統(tǒng)藥劑學及其產(chǎn)業(yè)化的研究，同時正在進行將靜電紡絲和 3D 打印等最新技術(shù)應(yīng)用于藥劑學領(lǐng)域的研究。現(xiàn)任創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室首席科學家，國家藥典委員會委員，中國藥學會藥劑專業(yè)委員會委員，釋藥技術(shù)與藥代動力學國家重點實驗室學術(shù)委員會委員，長效與靶向制劑國家重點實驗室學術(shù)委員會副主任，國家科技部重點實驗室評審專家，國家執(zhí)業(yè)藥師考試編審委員會委員，國家科技部科技經(jīng)濟專家委員會委員，國家自然科學基金通訊審評專家，國家發(fā)展和改革委員會藥品價格評審專家，國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥評審專家等。作為課題負責人主持完成或正在進行的國家和省級科研項目近 50 項。已發(fā)表學術(shù)論文近 400 篇，其中 SCI 收載 130 余篇。主編《藥劑學》、《工業(yè)藥劑學》、《新藥制劑技術(shù)》等與藥學相關(guān)著作 10 余部。

喬森，潘昊，崔夢鎖，李琦君，蘇玉培，房東陽，楊星鋼，潘衛(wèi)三

（沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽 110016；遼寧大學藥學院，遼寧 沈陽 110036；中國醫(yī)科大學藥學院，遼寧 沈陽 110001）

[摘要3D 打印技術(shù)作為一種新型立體成型技術(shù)，最初被應(yīng)用于建筑、航空航天、工業(yè)金屬等領(lǐng)域，而后逐漸被應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)。通過介紹 3D 打印技術(shù)中的選擇性激光燒結(jié)、光固化成型、噴墨成型、熔融沉積成型、半固體擠出成型 5 種成型技術(shù)的工作原理及特點，對其在藥物制劑領(lǐng)域中的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)以及未來發(fā)展方向進行分析和討論，希望能為 3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域中的應(yīng)用提供新思路。 

3D 打印技術(shù)（three-dimensional printing technology）是通過計算機建立模型，經(jīng)過專用的軟件處理“切片”后轉(zhuǎn)化為 3D 打印機所能識別的數(shù)字信號并執(zhí)行打印任務(wù)的一種快速成型技術(shù)。3D 打印技術(shù)又被稱為固體自由成型或增材制造技術(shù)，其運作方式可以用“逐層打印，層層疊加”來概括。3D 打印技術(shù)以其獨特的“一步成型”的優(yōu)勢以及通過合理的設(shè)計即可得到不同形狀以及釋放特性藥物的特點得到了藥物制劑工作者青睞。2015 年 7 月美國 FDA批準了全球第一個 3D 打印藥物左乙拉西坦速溶片上市，標志著 3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用得到了肯定，從此開啟了 3D 打印藥物制劑的新篇章。

1藥物制劑領(lǐng)域常用的 3D 打印技術(shù)及應(yīng)用

目前應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的 3D 打印技術(shù)有：選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering，SLS）、光固化成型（stereo lithography apparatus，SLA）、噴墨成型打印（ink-jet printing，IJP）、熔融沉積成型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）、半固體擠出成型（semi-solid extrusion，SSE）。

1.1 選擇性激光燒結(jié)

SLS 是基于打印材料對激光的敏感性，使用激光提升材料的溫度使其熔融并使粉末之間產(chǎn)生相互作用結(jié)合在一起的工作原理。在打印的過程中通過物料箱 Z1 向上運動供給單層打印所需物料，鋪粉輥將物料均勻鋪于成型臺上，同時成型臺也即 Z2 軸方向會下降打印程序所設(shè)定層高的距離，接著激光頭會選擇性地照射所要打印物件的一個層高的橫截面。此時單層打印已經(jīng)完成，并準備進行下一個循環(huán)，Z2 軸方向下降，Z1 軸方向上升，鋪粉輥鋪粉，激光燒結(jié)。如此往復直至打印任務(wù)的完成，升起成型臺去除多余粉料，即可得到打印成品 ( 見圖 1)。

2017 年 Fina 等探索了這種 SLS 打印技術(shù)在藥物制劑方面的適用性，打印出的藥片未出現(xiàn)藥物降解的情況，這項工作證明了 SLS 可以應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，并增加了 3D 打印在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用的新方式。2018 年 Fina 等又嘗試以 SLS 的方式打印口崩片，其將羥丙甲基纖維素（HPMC E5）和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙酯共聚物Kollidon? VA 64）分別與模型藥物 5% 對乙酰氨基酚和 3% 的 Candurin?金光澤著色劑混合后進行打印，通過調(diào)節(jié)打印參數(shù)來改變成品的釋放效果。最后制備出在少量水中不超過 4 s 完全崩解的口崩片，首次證明了 SLS 制備口崩片的可行性。同年此課題組又以 SLS 技術(shù)制備了 4 種分別含有對乙酰氨基酚的聚合物，包括聚環(huán)氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）、丙烯酸樹脂（Eudragit L100-55 和 Eudragit RL）和乙基纖維素（ethyl cellulose，EC），通過改變打印的參數(shù)（藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、尺寸、密度）有效地調(diào)節(jié)了藥物的釋放特性，以此來滿足不同患者的藥物需求。

SLS 是一種精密度較高的 3D 打印技術(shù)，其物件打印的速度快，無需設(shè)計和打印支撐結(jié)構(gòu)，可采用多種原料，但對于藥物制劑領(lǐng)域來說可用于激光燒結(jié)的原料依然有限，另外加工室需要不斷充入氮氣，加工過程需要預(yù)熱和冷卻，導致一些藥物無法適用于這個技術(shù)，因此目前 SLS 在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用受到較大的局限。

1.2 光固化成型

SLA 是通過一些光聚合物（如光敏樹脂）經(jīng)過紫外光的照射固化成型的一種技術(shù)。SLA 分為 2種成型方式，即由上到下和由下到上的打印方式。由上到下的打印方式：成型平臺首先在光敏樹脂液面上，打印開始時成型平臺下降至光敏樹脂中，下降的高度為首層層高。紫外光源位于平臺上方，通過紫外光的照射完成第一層打印，接著成型平臺下降，新一層光敏樹脂液體附于首層之上，同時隨著刮平器的運動使得液面平整后，紫外光源照射使得第二層光敏樹脂固化并與首層黏結(jié)成型，如此反復直至打印的結(jié)束。由下到上的方式：成型平臺降低到光敏樹脂罐（透明）的底部，紫外光源在罐體的下方，當成型平臺上升首層層高（罐體底部與成型平臺的距離），同時紫外光源照射使得首層固化，并隨著平臺的上升與紫外光源的照射一層層成型直至打印結(jié)束（見圖 2）。最后成型平臺移出光敏樹脂罐，經(jīng)過一定后處理清除產(chǎn)品上的多余樹脂。2016 年 Goyanes 等將 3D 掃描和 3D 打印相結(jié)合形成了個性化痤瘡治療的新方法，其采用了 3D 掃描儀掃描患者的鼻子建立個性化模型，使用此模型文件打印出含藥的鼻膜。并基于 SLA 和 FDM 技術(shù)制備的個性化抗痤瘡鼻膜的分辨率和載藥量進行了對比。結(jié)果表明以 SLA 技術(shù)制備的鼻膜比以 FDM與熱熔擠出技術(shù)（hot melt extrusion，HME）結(jié)合制備載藥線材制備的鼻膜有更好的分辨率和更高的載藥量且藥物未發(fā)生降解。同年 Wang 等使用 SLA技術(shù)以對乙酰氨基酚和 4-氨基水楊酸（4-ASA）為模型藥物，以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）為單體，以二苯基（2，4，6-三甲基苯甲酰基）氧化膦作為光引發(fā)劑，并在打印液體中加入聚乙二醇300（PEG300），制備了具有特定緩釋特性的片劑。2017 年Martinez 等以 SLA 打印技術(shù)制備了含有布洛芬的PEGDA 水凝膠，此項研究為水凝膠的制備開辟了另一條道路。2019 年 Economidou 等以 SLA 技術(shù)制備了胰島素經(jīng)皮給藥的 3D 打印微針。微針是以光敏樹脂打印而成，又經(jīng)過 IJP 技術(shù)在微針的表面形成胰島素薄層（見圖 3）。動物實驗顯示，以此方式制備的胰島素微針與皮下注射相比，胰島素作用速度快，血糖控制效果良好（穩(wěn)定血糖可超過 4 h）。

在 SLA 技術(shù)應(yīng)用中，光敏樹脂的性質(zhì)對產(chǎn)品的影響很大，因為在藥物制劑中可以使用的光敏樹脂需具有生物相容性和可降解性。因為此類光敏樹脂原料有限，成為了 SLA 技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用的主要限制因素。

1.3 噴墨成型打印

IJP 的設(shè)備圖與上述 SLS 基本相似，不同之處在于 SLS 是以激光束燒結(jié)成型，而 IJP 則是以打印頭噴墨的方式使得粒子相互粘結(jié)在一起而成型的。IJP 的打印由物料箱將所需粉料頂出，經(jīng)過鋪粉輥將粉料均勻鋪于成型臺之上，之后經(jīng)過打印頭按照打印程序設(shè)定，在粉料上進行噴涂，打印頭工作完畢后將進行下一層粉料的平鋪，經(jīng)過鋪粉、打印頭工作、再鋪粉……直至打印程序的完成（見圖 4）。成型臺上升，清除多余粉料即可得到打印物件。根據(jù)打印頭工作原理的不同，又可將其分為壓電式噴頭和氣泡式噴頭，目前市場上快速成型 IJP 設(shè)備大部分采用壓電式噴頭。2009 年 Yu 等采用 IJP 技術(shù)以對乙酰氨基酚作為模型藥物，制備出了具有零級釋放行為的甜甜圈形狀的藥物制劑，而且通過控制圓環(huán)的基本參數(shù)（厚度和高度）能改變藥物的溶出時間，使復雜藥物遞送系統(tǒng)的制備簡單化。同年，Yu 等制備了以對乙酰氨基酚為模型藥物的口腔崩解片，此制劑的平均崩解時間為 23.4 s，在溶出度試驗中 2 min 內(nèi)可釋放 98.5% 的藥物，與傳統(tǒng)制劑相比縮短了藥物溶出時間，為制備口腔崩解片提供了新方法。2016 年林啟鳳等采用 IJP 技術(shù)，打印出新型速效救心口崩片，因在打印過程中沒有加熱過程，避免了冰片的分解，同時也證明了以 3D 打印技術(shù)制備速崩片的可行性。2017 年 Kyobula 等制備出具有蜂窩結(jié)構(gòu)的片劑（見圖 5），在不改變配方的前提下，僅通過調(diào)整蜂窩結(jié)構(gòu)的大小和面積即可控制藥物的釋放曲線。

IJP 打印技術(shù)工作效率高，為得到滿意的打印件，需要選用合適的墨水（即藥物制劑中的黏合劑），鋪粉輥鋪粉均勻，粉料的層高與墨水的噴灑量相匹配。目前 IJP 技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用最大的問題是粉料的利用率低，SLS 也有此類問題。因 IJP 的工作方式為整個成型面板鋪粉，而打印成型部分只是其中的一部分。以打印普通圓柱形藥片為例，打印大量的藥片時，如果只是增大 X、Y 軸成型面積，將會導致儀器造價增加，還會遇到鋪粉與噴墨時間間隔久還未鋪粉而黏合劑已固化，層與層之間無法黏結(jié)導致打印失敗的情況；如果在成型平臺一批藥片打印完畢后，Z 軸下降的同時只鋪粉不打印形成一定厚度的粉層，再打印下一層面的藥片，可以避免成型面積大而導致的黏合劑固化問題，但粉料浪費也更加嚴重，以上是此技術(shù)亟待解決的問題。

1.4 擠出成型技術(shù)

擠出成型技術(shù)包括 FDM 和 SSE 這 2 種，二者的成型原理以及儀器架構(gòu)類似。FDM 與 SSE 都是在 X、Y、Z 三軸步進電機協(xié)調(diào)工作下控制運動，并通過擠出機的運作擠出一層層的成型材料。唯一的區(qū)別在于 FDM 是通過擠出機將預(yù)先制備好的線材運送于噴嘴處經(jīng)過加熱（常用溫度 180 ~ 200℃）后成為熔融狀態(tài)堆積成型，SSE 則是以絲桿電機控制柱塞下降的方式將腔體中的半固體軟材擠出堆積成型。因 FDM 受眾面較廣、發(fā)展迅速，此處將重點介紹 FDM 技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用。

1.4.1 熔融沉積成型 FDM 成型技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的關(guān)鍵是載藥線材的制備（見圖 6），未載藥的線材所能制備的只是簡單的藥物遞送裝置。最初載藥線材的制備多采用將聚乙烯醇（PVA）在藥物的飽和甲醇或乙醇溶液中溶脹后烘干的方式。Goyanes 等用此方法制備了含有熒光素的 PVA線材，打印出的藥片機械強度高，活性物質(zhì)無明顯的熱降解。也由此證明 FDM 可作為一種制備個性化藥物或緩控釋劑型新的解決方案。隨著 FDM在藥物制劑中的應(yīng)用探索，采用 PVA 等線材溶脹的方式載藥量較少，不能滿足藥劑工作者的需求。經(jīng)過研究可以利用單螺桿或者雙螺桿熱熔擠出機以熱熔擠出（hot melt extrusion，HME）的方式制備不同材料的載藥線材，常用材料為聚乳酸（PLA）、聚乙烯醇（PVA）、聚己內(nèi)酯（PCL）以及其他纖維素衍生物。2017 年 Zhang 等探討了 HME 技術(shù)與 FDM 技術(shù)相結(jié)合的潛力，并推動此技術(shù)在制備緩控釋制劑的應(yīng)用，制備了一系列運用于 FDM打印的線材，打印出的藥片表面光滑，結(jié)構(gòu)緊湊。證明了 HME 和 FDM 技術(shù)結(jié)合的可行性，并以此為基礎(chǔ)根據(jù)病人的需要配置不同規(guī)格的藥物。Goyanes 等通過對打印藥物的形狀以及微觀結(jié)構(gòu)的考察證明了通過改變藥物的形狀以及內(nèi)部構(gòu)造可以改善藥物的溶出速率。Chai 等則為延長藥物胃部停留時間，提高生物利用度的治療效果，采用 FDM 技術(shù)分別打印出內(nèi)部有空心和中心低密度的新型結(jié)構(gòu)的胃漂片，其研究結(jié)果顯示利用 3D 打印技術(shù)可制備出漂浮時間超過 8 h 的胃漂浮片。隨著線材載藥的問題得到初步的解決，促進了科研工作者對FDM 技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用的探索。Sadia 等制備出了內(nèi)部存在微小通道的藥片（見圖 7），這種通道結(jié)構(gòu)增加了片劑的比表面積，使得溶出介質(zhì)更容易通過該制劑，并且長通道與短通道片相比，多而短的通道片體外釋放效果更好一些。還有諸如控制孕酮釋放的陰道環(huán)（見圖 8）以及具有脈沖釋放效果的膠囊裝置。進一步證實通過設(shè)計不同的模型并經(jīng)過切片軟件簡單地調(diào)整參數(shù)（層高、填充率等）即可得到預(yù)期的釋放效果。

FDM 儀器價格相對較低，操作簡便，市面銷售的打印線材多種多樣，使其具有很大的市場，單噴頭的 FDM 儀器因其打印出的物件顏色單一等問題已無法滿足市場需求，這也促進了此技術(shù)的開發(fā)與升級。目前市面上出現(xiàn)了雙噴頭的 FDM 打印機，實現(xiàn)了打印核殼結(jié)構(gòu)、隔室結(jié)構(gòu)的設(shè)想，拓展了其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。不僅如此，Maroni等將 FDM 技術(shù)與液體分配器相結(jié)合，制備出了多隔室膠囊裝置并達到了雙脈沖的釋放效果。Okwuosa 等也以 FDM 技術(shù)與液體分配器相結(jié)合成功制備了液體膠囊，并通過控制膠囊外殼的厚度可以改變藥物釋放的時間，而不需要改變處方。隨著 FDM 技術(shù)的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)了彩色打印的方式，多種顏色線材可通過多個擠出機協(xié)調(diào)工作進入加熱噴頭打印出彩色模型，待彩色打印技術(shù)成熟后，可通過 HME 制備多種藥物線材并結(jié)合彩色打印的模式打印復方制劑，必定會使得 FDM 在按需給藥中有更進一步的突破。

如前所述，可見 FDM 雖然是目前研究最廣泛的個性化藥物制備的 3D 打印技術(shù)，但在藥物制劑領(lǐng)域中應(yīng)用的最大問題是其打印溫度過高，會導致藥物在打印過程中降解。Okwuosa 等和Kollamaram 等以低熔點聚維酮系列化合物制備FDM 使用的載藥線材，最終結(jié)果顯示，通過應(yīng)用藥物輔料制備出的線材可以解決 FDM 打印過程中因高溫加熱導致藥物降解的問題。

1.4.2 半固體擠出 SSE 又可稱為壓力擠出技術(shù)，通過壓力的作用將半固體狀態(tài)的軟材均勻擠出（見圖9），并按照建模軟件設(shè)定一層層在平臺上打印成型。SSE 技術(shù)可在室溫下擠出軟材，而且軟材制備所采用的為藥物制劑中常用的輔料，與 FDM 技術(shù)相比，不存在線材制備復雜以及高溫導致藥物降解的問題。Khaled 等以愈創(chuàng)甘油醚為模型藥物，采用 SSE 技術(shù)制備了愈創(chuàng)甘油醚雙層片：第一層為速釋層；第二層為緩釋層。對其物理和機械性能進行評估，均在美國藥典（USP）規(guī)定的可接受范圍內(nèi)。此課題組在 2015 年又通過 SSE 技術(shù)制備了含有 3 種主藥（格列吡嗪、硝苯地平和卡托普利）的復方制劑，可以便捷地用于治療伴有高血壓的糖尿病患者。此外還制備了含有 5 種主藥的復方制劑（見圖 10），其制劑的構(gòu)成包括速釋成分（阿司匹林、氫氯噻嗪）和控釋成分（雷米普利、阿替洛爾、普伐他汀）。藥物的釋放度測定結(jié)果表明，2 種速釋成分能在 30 min 內(nèi)溶出率達到 90% 左右，3 種控釋成分可持續(xù)釋放 12 h。同一藥片中 5 種藥物可分別達到預(yù)期的釋放效果，采用此方式可大大提高患者用藥的順應(yīng)性。

2 3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的優(yōu)勢

3D 打印技術(shù)因其一步成型且設(shè)計過程中可通過計算機控制參數(shù)，所以通過 3D 打印可以設(shè)計各種形狀、尺寸、規(guī)格的藥物制劑，與傳統(tǒng)制造工藝相比具有很大的靈活性以及可調(diào)控性。3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用也將使得個性化治療和按需給藥成為可能。相同的病癥出現(xiàn)在不同體質(zhì)人的身上，并不能以相同劑量的藥物給予治療，采用 1/2，1/3片的計量方式不僅不準確，也會破壞一些例如滲透泵等具有特殊結(jié)構(gòu)的藥物，導致其失去原有的釋放特性，甚至會產(chǎn)生不良反應(yīng)，這對于一些治療窗窄、藥效強的藥物顯得尤為重要。當采用 3D 打印技術(shù)時，可以根據(jù)患者的體質(zhì)量、年齡、疾病程度等差異，通過對工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)制備不同含藥量的制劑。在此基礎(chǔ)上根據(jù)病人的實際情況，按需定制復方制劑。這種方式不僅能提高用藥安全性，也大大提升了患者用藥的順應(yīng)性。

3 3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域存在的問題

3.1 法規(guī)及質(zhì)量檢測

盡管許多研究已經(jīng)證明了 3D 打印技術(shù)制備不同制劑的可行性，但其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用還面臨著法規(guī)、監(jiān)管和質(zhì)量控制的問題。

目前美國 FDA 已經(jīng)接受了 3D 打印設(shè)備在醫(yī)藥生產(chǎn)中的使用，并發(fā)布了增材制造醫(yī)療器械技術(shù)參考指南。討論了這些設(shè)備制作的物品的評估方法，以及這些器械的最佳工藝驗證和驗收方法。為工業(yè)、食品、藥品管理人員制定了指導方針，其內(nèi)容大致分為以下 2 個方面：產(chǎn)品設(shè)計和制備的相關(guān)問題；產(chǎn)品最終質(zhì)量檢測和控制的問題。

因為 3D 打印技術(shù)與傳統(tǒng)制藥工藝不同，所以質(zhì)量控制的方式也不相同。例如：對于各種打印技術(shù)在應(yīng)用于藥品制備中的關(guān)鍵參數(shù)、3D 打印藥品性能的評估、以及體外釋放研究、滅菌問題的考量。藥品評估與研究中心、藥品質(zhì)量辦公室也在進行研討，尋找解決這些問題的方法。3D 打印技術(shù)為一步成型技術(shù)，對其質(zhì)量的控制還應(yīng)當涉及過程分析技術(shù)（process analytical technologies，PAT）。PAT 被定義為在加工過程中通過分析檢測系統(tǒng)，檢測材料及其他關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。熱成像、光譜、超聲檢查等已經(jīng)成為 3D 打印技術(shù)過程的分析技術(shù)，實現(xiàn)了 3D 打印過程的實時控制，使得3D 打印藥物能夠真正達到安全、有效和質(zhì)量可控。

對于 3D 打印在藥物制劑領(lǐng)域中制備的最終產(chǎn)品的評估方法也因其工藝的特殊性，需對傳統(tǒng)的質(zhì)量評估方法進行調(diào)整以支持 3D 打印制劑。隨著藥劑工作者的探索研究、相關(guān)法規(guī)及質(zhì)量控制的完善，相信 3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用將會邁上新的臺階。

3.2 打印材料

由上文對 IJP 和 SSE 技術(shù)的簡述，可知 IJP 與SSE 技術(shù)所使用的均為藥物制劑中所采用的材料，相對來說可用材料不存在局限性。但是，由于 IJP和 SSE 技術(shù)在打印過程中會使用溶劑，其中 IJP 技術(shù)以其作為墨水（黏合劑）；SSE 技術(shù)則通過溶劑制備軟材。因此所用的溶劑需無毒且不干擾后續(xù)一系列的檢測過程。對于目前在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用較少的 SLS 和 SLA 而言則需要探索可藥用的光敏樹脂類材料、可激光燒結(jié)的材料以及在光和激光環(huán)境下不發(fā)生降解的原料藥和輔料。在 FDM 技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的初期采用線材一般為 PVA，且制備的為藥物遞送裝置或以溶脹方式得到的低載藥線材，與 HME 技術(shù)相結(jié)合后可用材料得到了一定的拓展，不再局限于 PVA、PLA 等材料。近些年來也有越來越多的研究者嘗試采用 HME 技術(shù)以 PVP、HPMC、滑石粉、檸檬酸三乙酯等為原料制備低溫打印的線材，以此來解決因傳統(tǒng)線材所需打印溫度較高導致藥物降解的問題。因此要進一步探索3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用，必須要加快尋找生物可降解性、生物相容性和物理化學性質(zhì)穩(wěn)定材料的步伐。

3.3 打印設(shè)備和操作軟件

打印過程的順利完成，需要經(jīng)過建模、切片、打印的過程。SLS 與 IJP 技術(shù)均需要進行鋪粉過程，鋪粉的量與速度決定了層高的均勻性。SLS、SLA、IJP 技術(shù)分別以激光、紫外線（ultraviolet，UV）、黏合劑進行層與層之間的結(jié)合，操作軟件參數(shù)必須適當，如激光與 UV 的強度、光斑大小，黏合劑的噴灑量，否則會造成結(jié)合不足、成型尺寸不符合預(yù)期、層與層之間產(chǎn)生滲透的現(xiàn)象。同時 SLS、SLA、IJP還存在物料回收的問題，至于在藥物制劑領(lǐng)域中能否回收還需進一步探討。SSE、FDM 與 IJP 技術(shù)均存在堵頭的問題，SSE 技術(shù)中隨著打印的進行軟材的性質(zhì)會發(fā)生一定的變化導致擠出不暢發(fā)生堵頭；FDM 技術(shù)會因線材的不均勻或者非打印過程中回抽參數(shù)的不當導致堵頭；IJP 技術(shù)則會因噴灑黏合劑時粉料飛揚黏附于噴頭上導致堵頭。FDM 和 SSE 技術(shù)同屬于擠出成型技術(shù)，會因為重力作用材料的滴落、擠出與打印速度不匹配導致外觀粗糙的問題。目前，F(xiàn)DM 和 SSE 技術(shù)已出現(xiàn)多噴頭的設(shè)備，在可以進行多樣化打印的同時也會出現(xiàn)雙噴頭定位不準確的情況，使得打印效果不佳。FDM 技術(shù)因存在加熱的過程，溫度不穩(wěn)定也會導致外觀粗糙的問題，而影響因素為固件溫控參數(shù)是否與環(huán)境溫度相匹配。

FDM 技術(shù)是 3D 打印技術(shù)藥物制劑領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的一種，同時又因其設(shè)備、線材市場價格相對便宜，可打印一些小物件，深受國內(nèi)外 3D 打印用戶的喜愛，這也促進了 FDM 技術(shù)的發(fā)展。開源Marlin 固件中 M 代碼、G 代碼的更新，使得可操控性越來越完善。同時也涌現(xiàn)出一批批個人制作的打印插件和效果良好的打印配件，如可同時使用多種線材的打印頭，通過軟件控制進行混色或者交替單色打印（見圖 11）。當然多進一出的噴頭也有一定的缺陷，因為融腔中有一定的死體積，需要以打印擦料柱的方式切換打印材料，導致材料過渡時間長。

近期哈佛大學工程與應(yīng)用科學學院 Lewis 教授團隊開發(fā)出多材料多噴頭的 3D 打印技術(shù) （multimaterial multinozzle 3D, MM3D），此技術(shù)的關(guān)鍵在于多材料打印噴頭的內(nèi)部通道設(shè)計，以及材料之間的精準切換。其采用多維度通道將多種材料匯集于單個噴頭上，又以一維和二維噴頭分布形成了多矩陣噴頭。材料的輸送采用的是高速電磁閥控制，能精準地控制每個材料通道內(nèi)的壓力，使得不同材料在噴頭處可以精準地連續(xù)切換，極大地拓展了 3D 打印技術(shù)在復雜結(jié)構(gòu)打印方面的潛力，又進一步提升了 3D 打印技術(shù)的工作效率。事實上可用于藥物制劑領(lǐng)域的完美 3D 打印設(shè)備還沒有開發(fā)出來，相信隨著 3D 打印技術(shù)的發(fā)展，定會為其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用開辟新的道路。

4結(jié)語與展望

綜上所述，3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用促進了個性化給藥和按需給藥的發(fā)展，使得藥物最大化發(fā)揮其療效，有效地改善了患者服藥順應(yīng)性。雖然目前還存在一些問題，但相信通過建立并不斷完善藥物質(zhì)量監(jiān)管體系、開發(fā)專業(yè)軟件、研制高精度 3D 打印機、研究適用于 3D 打印的材料等措施，此技術(shù)將進一步得到完善和發(fā)展。并且以其一步成型、工藝簡單、設(shè)備成本與生產(chǎn)成本低、可重復性好等特點，未來可用于新產(chǎn)品的研發(fā)或有望實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

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