近日，美國化學會旗下期刊Medicinal Chemistry Letters發表了沈陽藥科大學制藥工程學院劉丹教授課題組與海軍軍醫大學盛春泉教授課題組合作課題Natural Product Evodiamine with Borate Trigger Unit: Discovery of Potent Antitumor Agents against Colon Cancer（ACS. Med.Chem. Lett., 2020,11,439-444），并被作為當期重點文章進行了介紹。沈陽藥科大學碩士研究生李興麟為本文第一作者，海軍軍醫大學武善超副教授、董國強副教授為共同第一作者，劉丹教授和盛春泉教授為本文共同通訊作者。

吳茱萸堿（Evodiamine）是傳統中藥吳茱萸的有效成分，具有廣泛的生物活性，如：抗腫瘤、降糖、抗炎鎮痛等。尤其是在抗腫瘤方面，吳茱萸堿可以有效地抑制肺癌細胞、胰腺癌細胞、肝癌細胞、白血病細胞、乳腺癌細胞的生長。但是，吳茱萸堿類化合物毒性強，體內抗腫瘤活性不佳，限制了相關的藥物開發。

腫瘤微環境具有ROS（Reactive oxygen species）含量異常升高的特點，而含硼基團容易被ROS等親核物質進攻而發生斷裂。近期，沈陽藥科大學制藥工程學院藥物化學教研室劉丹教授課題組與海軍軍醫大學盛春泉教授課題組合作，將含硼基團引入高活性吳茱萸堿衍生物（1a）的10位，得到了體外抗腫瘤活性與1a相當，對Top1/2的抑制活性遠優于1a的靶向衍生物13a（圖1）。13a對HCT116，MCF-7和A549三種腫瘤株的IC50值分別為16nM，33nM和37nM。作用機制研究發現，13a能夠濃度依賴地引起HCT116細胞凋亡并阻滯細胞周期于G2期（圖2）；代謝穩定性研究發現，13a的肝微粒體酶的半衰期相較于1a提升了2.3倍；進一步體內抗腫瘤活性研究發現，13a的毒性相較于1a減小，同時體內抗腫瘤活性大大提高（TGI = 64.4%），與上市藥拓撲替康（TGI = 68.8%）相當（圖3）。

圖1.化合物結構及拓撲異構酶抑制活性：（A）化合物1a與13a的結構式；（B）Top1抑制活性測試；（C）Top2抑制活性測試

圖2.化合物13a抗腫瘤作用機制研究：（A）細胞凋亡測試；（B）細胞周期測試。

圖3.化合物13a體內抗腫瘤活性評價：（A）腫瘤生長曲線；（B）裸鼠體重變化曲線。

應用UPLC-QTOF/MS技術證實了化合物13a能靶向于腫瘤細胞，并在腫瘤細胞環境中能夠高效地釋放1a（見圖4），表明含硼單元進行靶向修飾可能是提高天然產物成藥性的有效策略。

圖4.化合物13a的靶向機理

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