近日，美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下期刊Medicinal Chemistry Letters發(fā)表了沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院劉丹教授課題組與海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授課題組合作課題Natural Product Evodiamine with Borate Trigger Unit: Discovery of Potent Antitumor Agents against Colon Cancer（ACS. Med.Chem. Lett., 2020,11,439-444），并被作為當(dāng)期重點(diǎn)文章進(jìn)行了介紹。沈陽(yáng)藥科大學(xué)碩士研究生李興麟為本文第一作者，海軍軍醫(yī)大學(xué)武善超副教授、董國(guó)強(qiáng)副教授為共同第一作者，劉丹教授和盛春泉教授為本文共同通訊作者。

吳茱萸堿（Evodiamine）是傳統(tǒng)中藥吳茱萸的有效成分，具有廣泛的生物活性，如：抗腫瘤、降糖、抗炎鎮(zhèn)痛等。尤其是在抗腫瘤方面，吳茱萸堿可以有效地抑制肺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是，吳茱萸堿類(lèi)化合物毒性強(qiáng)，體內(nèi)抗腫瘤活性不佳，限制了相關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)。

腫瘤微環(huán)境具有ROS（Reactive oxygen species）含量異常升高的特點(diǎn)，而含硼基團(tuán)容易被ROS等親核物質(zhì)進(jìn)攻而發(fā)生斷裂。近期，沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院藥物化學(xué)教研室劉丹教授課題組與海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授課題組合作，將含硼基團(tuán)引入高活性吳茱萸堿衍生物（1a）的10位，得到了體外抗腫瘤活性與1a相當(dāng)，對(duì)Top1/2的抑制活性遠(yuǎn)優(yōu)于1a的靶向衍生物13a（圖1）。13a對(duì)HCT116，MCF-7和A549三種腫瘤株的IC50值分別為16nM，33nM和37nM。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，13a能夠濃度依賴地引起HCT116細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞周期于G2期（圖2）；代謝穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，13a的肝微粒體酶的半衰期相較于1a提升了2.3倍；進(jìn)一步體內(nèi)抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)，13a的毒性相較于1a減小，同時(shí)體內(nèi)抗腫瘤活性大大提高（TGI = 64.4%），與上市藥拓?fù)涮婵担═GI = 68.8%）相當(dāng)（圖3）。

圖1.化合物結(jié)構(gòu)及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性：（A）化合物1a與13a的結(jié)構(gòu)式；（B）Top1抑制活性測(cè)試；（C）Top2抑制活性測(cè)試

圖2.化合物13a抗腫瘤作用機(jī)制研究：（A）細(xì)胞凋亡測(cè)試；（B）細(xì)胞周期測(cè)試。

圖3.化合物13a體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)：（A）腫瘤生長(zhǎng)曲線；（B）裸鼠體重變化曲線。

應(yīng)用UPLC-QTOF/MS技術(shù)證實(shí)了化合物13a能靶向于腫瘤細(xì)胞，并在腫瘤細(xì)胞環(huán)境中能夠高效地釋放1a（見(jiàn)圖4），表明含硼單元進(jìn)行靶向修飾可能是提高天然產(chǎn)物成藥性的有效策略。

圖4.化合物13a的靶向機(jī)理

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