學(xué)科前沿│沈陽(yáng)藥科大學(xué)在吳茱萸堿衍生物抗腫瘤活性研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展
PPS 點(diǎn)擊 藍(lán)字關(guān)注我們↑↑↑↑ 近日,美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下期刊Medicinal Chemistry Letters發(fā)表了沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院劉丹教授課題組與海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授課題組合作課題Natural Product Evodiamine with Borate Trigger Unit: Discovery of Potent Anti
延伸閱讀:獨(dú)家原創(chuàng)|腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米凝膠遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展
PPS 點(diǎn)擊 藍(lán)字關(guān)注我們↑↑↑↑ 專(zhuān)家介紹:吳正紅 博士,教授,博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中心副主任;兼任中國(guó)生物顆粒專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、南京藥劑專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員;International?Journal?of Clinical Pharmacology?&?Toxicology、World Jour...全文>>
近日,美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下期刊Medicinal Chemistry Letters發(fā)表了沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院劉丹教授課題組與海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授課題組合作課題Natural Product Evodiamine with Borate Trigger Unit: Discovery of Potent Antitumor Agents against Colon Cancer(ACS. Med.Chem. Lett., 2020,11,439-444),并被作為當(dāng)期重點(diǎn)文章進(jìn)行了介紹。沈陽(yáng)藥科大學(xué)碩士研究生李興麟為本文第一作者,海軍軍醫(yī)大學(xué)武善超副教授、董國(guó)強(qiáng)副教授為共同第一作者,劉丹教授和盛春泉教授為本文共同通訊作者。
吳茱萸堿(Evodiamine)是傳統(tǒng)中藥吳茱萸的有效成分,具有廣泛的生物活性,如:抗腫瘤、降糖、抗炎鎮(zhèn)痛等。尤其是在抗腫瘤方面,吳茱萸堿可以有效地抑制肺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是,吳茱萸堿類(lèi)化合物毒性強(qiáng),體內(nèi)抗腫瘤活性不佳,限制了相關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)。
腫瘤微環(huán)境具有ROS(Reactive oxygen species)含量異常升高的特點(diǎn),而含硼基團(tuán)容易被ROS等親核物質(zhì)進(jìn)攻而發(fā)生斷裂。近期,沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院藥物化學(xué)教研室劉丹教授課題組與海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授課題組合作,將含硼基團(tuán)引入高活性吳茱萸堿衍生物(1a)的10位,得到了體外抗腫瘤活性與1a相當(dāng),對(duì)Top1/2的抑制活性遠(yuǎn)優(yōu)于1a的靶向衍生物13a(圖1)。13a對(duì)HCT116,MCF-7和A549三種腫瘤株的IC50值分別為16nM,33nM和37nM。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),13a能夠濃度依賴地引起HCT116細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞周期于G2期(圖2);代謝穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn),13a的肝微粒體酶的半衰期相較于1a提升了2.3倍;進(jìn)一步體內(nèi)抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn),13a的毒性相較于1a減小,同時(shí)體內(nèi)抗腫瘤活性大大提高(TGI = 64.4%),與上市藥拓?fù)涮婵担═GI = 68.8%)相當(dāng)(圖3)。

圖1.化合物結(jié)構(gòu)及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性:(A)化合物1a與13a的結(jié)構(gòu)式;(B)Top1抑制活性測(cè)試;(C)Top2抑制活性測(cè)試

圖2.化合物13a抗腫瘤作用機(jī)制研究:(A)細(xì)胞凋亡測(cè)試;(B)細(xì)胞周期測(cè)試。

圖3.化合物13a體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià):(A)腫瘤生長(zhǎng)曲線;(B)裸鼠體重變化曲線。
應(yīng)用UPLC-QTOF/MS技術(shù)證實(shí)了化合物13a能靶向于腫瘤細(xì)胞,并在腫瘤細(xì)胞環(huán)境中能夠高效地釋放1a(見(jiàn)圖4),表明含硼單元進(jìn)行靶向修飾可能是提高天然產(chǎn)物成藥性的有效策略。

圖4.化合物13a的靶向機(jī)理
信息來(lái)源:沈陽(yáng)藥科大學(xué)科研處
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本文來(lái)源:藥學(xué)進(jìn)展 作者:沈陽(yáng)藥科大學(xué) 免責(zé)聲明:該文章版權(quán)歸原作者所有,僅代表作者觀點(diǎn),轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息,并不代表“醫(yī)藥行”認(rèn)同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其他問(wèn)題,請(qǐng)?jiān)?0日內(nèi)與我們聯(lián)系