隨著復宏漢霖曲妥珠單抗正式獲批上市，國內已迎來第四個重磅單抗的生物類似藥，生物類似藥研發與上市漸呈井噴之勢的當下，本土生物制藥企業彼此之間以及與跨國藥企巨頭之間的競爭，就注定不再單單是價格的競爭以及商業化能力的競爭。誰能夠從產品質量或者是工藝設計等最根本的要素上脫穎而出，誰才能擁有持續立足于市場的不竭動力。

第一款“中國籍”的單抗生物類似藥終于成功打入了國際主流法規市場！

2020年8月14日，中國國家藥品監督管理局對外公布消息，正式批準復宏漢霖的漢曲優?（注射用曲妥珠單抗，HLX02）用于治療HER2陽性早期乳腺癌、HER2陽性轉移性乳腺癌，以及未經治療的HER2陽性轉移性胃癌或胃/食管交界處腺癌的上市申請。

這是首款獲批上市的國產曲妥珠單抗，由中國本土生物制藥企業復宏漢霖按照歐盟和中國生物類似藥相關指導原則自主開發和生產的一款生物類似藥，同時也是國內首款成功進入歐洲市場的“中國籍”單抗生物類似藥。2020年7月，復宏漢霖宣布，歐盟委員會（EC）已正式批準HLX02（歐盟商品名：Zercepac?）在歐盟的上市銷售申請，意味著HLX02可以在全部歐盟成員國以及歐洲經濟區國家挪威、冰島和列支敦士登上市銷售，中國本土研發生產的生物藥成功打入主流法規市場，將代表中國在“世界杯”中參與競爭。

近年來，生物類似藥研發與上市漸呈井噴之勢。最新數據顯示，到2020年，歐美地區的生物類似藥市場預計可達1100億美元規模[1]，可觀的市場容量吸引了來自全球主流制藥企業的積極參與。相較之下，中國的生物類似藥市場仍有很大增長空間，根據Frost&Sullivan報告，2018年中國生物類似藥市場規模僅人民幣16億元。

不過，隨著生物類似藥監管審批路徑的逐漸確立、醫保資金成本控制加強、中國企業制造能力提升以及大量知名生物制劑專利即將到期等因素，Frost&Sullivan預測中國生物類似藥市場規模將于2020年達到人民幣589億元，2018年到2030年均復合增長率將達到35.1%[2]。

巨大的市場機遇自然也意味著激烈的市場競爭。此前，在接受E藥經理人專訪時復宏漢霖總裁張文杰表示“復宏漢霖已經形成了自己商業化的藍圖，對于生物類似藥的市場競爭形勢、醫保談判及準入情況、價格壓力等形成了清晰的考慮，與之匹配的商業化及銷售資源的計劃也已經安排到位。”對于當下的中國本土制藥企業來說，不管是本土企業彼此之間，還是與一眾跨國藥企巨頭之間，關于生物類似藥的“戰爭”一觸即發，并且這場“戰爭”已經注定不再單單是價格的競爭以及商業化能力的競爭。誰能夠從產品質量或者是工藝設計等最根本的要素上脫穎而出，誰才能擁有持續立足于市場的不竭動力。

而復宏漢霖的底氣，從HLX02赴歐盟申報、接受審查直至通過EMA審評的歷程中，已經展露無遺。如果說，全球生物類似藥市場1.0時代還停留在對于靶點選擇是否準確、技術水平是否扎實、價格是否可負擔的判斷與選擇上，那么2.0時代的生物類似藥格局，更多考驗的是企業對于整個生產質量體系的把握。這往往需要花費企業至少7到10年才能建立的完善體系，將成為未來生物類似藥市場上的決勝因素。

• 突圍歐洲市場，憑什么？

一直以來，轉移性乳腺癌是導致全球女性死亡的重要原因之一。2018年9月12日，美國癌癥學會發布的一組數字顯示：2018年全球約有1810萬新發癌癥病例，其中乳腺癌210萬，占11.6%；960萬新發癌癥死亡病例，其中乳腺癌63萬，占比高達6.6%[3]。而其中，又有一種以人類表皮生長因子受體2（HER2）高表達或擴增為主要特點的乳腺癌，更具侵襲性，且患者預后差[4]。這類患者占據了乳腺癌總人群的20%，因此備受關注。

1998年，由羅氏制藥推出的一款名為赫賽汀（曲妥珠單抗）的人源化單克隆抗體在美國上市，正是以HER2為靶點，通過阻斷HER2的功能來實現對癌細胞生長和轉移的抑制作用。而在上市至今的20余年時間里，赫賽汀憑借在HER2乳腺癌治療中的突出療效，在銷量上一騎絕塵。在由IQVIA公布的2019年中國處方藥前10榜單中，赫賽汀的銷售額增速從2018年的59.3%進一步提升至67.2%，成為中國銷售排名第六、增長率排名第二的處方藥。

即便如此，在進入醫保前的相當長一段時間內，受到價格等因素影響，這一重磅藥品在患者中的整體普及率并不高。在這種情況下，2010年剛剛成立不久的復宏漢霖便開始了HLX02的立項開發，并分別于2012年12月和2014年5月向國家藥監局遞交了乳腺癌、胃癌兩項適應癥的臨床研究申請，此后又先后獲烏克蘭、歐盟波蘭、菲律賓等地的3期臨床試驗許可，成為國內首個開展國際多中心3期臨床試驗的生物類似藥。

值得注意的是，決定開發HLX02時，關于生物類似藥的研發指導準則都還不甚清晰。不僅國內沒有相關指導文件，美國也剛剛開始探索不久。公開資料顯示，歐盟是世界上最早制定生物類似藥指導原則的地區，2004年EMA（European Medicines Agency，歐洲藥品管理局）發布了《生物類似藥指南（草案）》，在全球率先提出“生物類似藥”的概念及相關技術要求，而一直到2009年WHO才在歐盟《生物類似藥指南》的基礎上制定了自己的生物類似藥指導原則，美國則是在2010年才通過立法確定了生物類似藥的審批程序。

在研發立項之初便向歐盟標準看齊顯然是復宏漢霖給自己設下的挑戰。“HLX02在歐盟申報上市的意義，不僅僅是搶占市場，更重要的是向全世界證明，復宏漢霖能夠做什么，以及將來要做什么。”復宏漢霖聯合創始人、首席執行官劉世高此前在接受E藥經理人專訪時曾如此表示，從一開始復宏漢霖便做好了在全球生物類似藥最主要的競技場，與來自韓國、美國及歐洲最頂尖的生物類似藥公司同臺爭鋒的準備。

面對原研藥長期以來形成的品牌優勢以及國內外諸多競爭對手的速度競賽，復宏漢霖決定穩扎穩打，從更根本的部分做起：建立全方位的質量管理體系。

于是，復宏漢霖嚴格依照歐盟和中國的質量標準開展研發和生產工作，在質量對比研究、臨床前研究、臨床試驗階段都對HLX02與原研藥進行了頭對頭比較，為國際化戰略的實施打下了良好基礎。發表在生物藥領域老牌權威雜志BioDrugs上的一篇文獻顯示，在對共計10批次的HLX02與26批次的歐洲市售原研曲妥珠單抗、13批次的中國市售原研曲妥珠單抗進行了全面的質量屬性對比研究之后，根據質量源于設計策略進行的質量研究和基于分級分析的質量屬性評估表明，HLX02與兩種來源的原研曲妥珠單抗在一級結構、高級結構、純度、糖型、生物學活性和免疫學特性方面皆高度相似。

比較HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗的3期臨床研究為一項隨機、雙盲、國際多中心的臨床試驗，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授牽頭，HLX02也由此成為國內首個進行國際多中心3期臨床研究同時也是首個中歐同步申報的生物類似藥。該研究共入組了來自中國、菲律賓、波蘭、烏克蘭89個研究中心的649例既往未接受治療的HER2陽性復發性或轉移性乳腺癌患者。研究結果進一步證實了HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗在療效與安全性上無臨床意義上的顯著差異。憑借著一系列優異的研究數據，HLX02成功獲得NMPA批準上市與EC（歐盟委員會）批準上市。

在生產和質量管理上，復宏漢霖目前已具備符合歐盟、中國和美國標準的商業化生產基地和質量管理體系，其徐匯基地及配套的質量管理體系已通過由中國國家藥監局、歐洲藥品管理局、歐盟質量受權人（QP）以及國際商業合作伙伴進行的多項實地核查及審計，并已獲得歐盟和中國的GMP認證。

• 生物類似藥競爭2.0時代，怎么做？

“中國生物制藥行業當下與國際接軌正面臨三個層次的考驗。第一個層次，在細胞培養、一次性生產發酵、蛋白純化和分析等技術上，處于領先地位的中國生物藥企通過努力，已經與歐美主流藥企不相高下。目前把大多數中國生物藥企擋在全球市場門外的，是第二個層次，即生產質量體系建設，這個體系建設需要至少7到10年的時間才能建立完成，也是跨國藥企壟斷全球生物藥市場的關鍵所在。”

此前在接受E藥經理人專訪時，復宏漢霖聯合創始人、首席科學官姜偉東曾如此表示。

“三個層次考驗”的劃分是復宏漢霖一路走來始終堅持的行動方向。在2020年4月復宏漢霖順利通過HLX02曲妥珠單抗原液和制劑線的歐盟GMP現場核查并正式獲得波蘭衛生監督機構簽發的兩項歐盟GMP證書之際，復宏漢霖聯合創始人、首席執行官劉世高在一封公開信里提到這樣一個故事：

在HLX01（漢利康?，利妥昔單抗）及HLX02（漢曲優?，曲妥珠單抗，歐盟商品名：Zecerpac?）研發工作項目開展6個月后，公司發現蛋白序列和原研藥并非100%一致，有一兩個氨基酸的差異，“為了產品質量能達到國際標準，我們毅然決然地決定‘bite the bullet’（硬著頭皮），回頭修改基因序列，重做細胞株，一定要做到和原研藥蛋白序列100%一樣。這使我們的項目進度至少推遲了6個月，然而我們依然決心‘返工’。”

也正是這種對于質量的堅持，成為復宏漢霖在這場正在進行的生物類似藥市場爭奪戰中構建核心競爭力的重要因素。

在全球生物類似藥競爭步入2.0時代時，之所以說產品質量、生產工藝可能比產品定價、商業化能力更為重要，很大程度上也與生物藥本身的特點有關。國家藥典委員會生物制品標準處處長郭中平在《生物藥和生物類似藥研究的現狀與發展》中曾介紹，所謂生物藥，是指采用生物技術制備的治療性生物制品，由體外細胞合成的、結構復雜且對理化因素敏感的、非均一結構的生物大分子混合物，其生產工藝復雜，易于污染外源生物因子且難以檢測和清除，通常不能采用終端滅菌處理，產品質量對生產過程的細微變化敏感，不能通過理化分析表征其全部質量屬性，產品質量依賴于生產工藝的耐受性和穩定性及全過程控制，難以通過放行檢驗進行控制。

也正因此，生物類似藥相比化學仿制藥，研發難、投資大、風險高，對于質量、安全性、有效性的要求，也比化學仿制藥要高出許多。而隨著全球重磅生物藥面臨著專利懸崖挑戰，以及我國相繼發布的一系列政策及文件，加快推動生物類似藥上市，以滿足臨床用藥的可及性，國產生物類似藥產業蓬勃發展。

原國家食品藥品監督管理總局于2015年推出了《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》，代表著我國生物類似藥的研發在時隔歐盟首發生物類似藥技術要求近 10年后，于歐盟和美國生物類似藥開始集中上市的時間起步，并適時地融入到了全球生物類似藥研發的大潮中，因此，技術要求和研發能力的高起點成為我國生物類似藥發展的一大特點。在此情況下，誰能夠從產品質量或者是工藝設計等最根本的要素上脫穎而出，誰才能擁有持續立足于市場的不竭動力。

參考文獻：

[1] Richard M,Victor F,Sundar R,et al.Development of biosimilars in the United States and the European Union[J].Chin J Pharm Anal,2015,35(5):777-787.

[2] 中金公司-醫療健康行業動態：中國生物類似藥市場規模有望呈現爆發式增長

[3] 馬丹丹,劉坤.2018年全球癌癥統計:乳腺癌發病和死亡人數統計[J].中華乳腺病雜志（電子版）,2018,12(6):375. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.06.015.

[4] 徐兵河、Bondarenko教授：中國曲妥珠單抗HLX02，獻給世界乳腺癌患者的希望︱ESMO巔峰對話-復宏漢霖