近日，《Nature》在線發(fā)表的最新文章中，同時(shí)出現(xiàn)了2篇關(guān)于癌癥治療的重要論文，且恰巧都與TRIM37有關(guān)。上一條推文已經(jīng)詳細(xì)介紹了 TRIM37 的過度表達(dá)會(huì)影響癌細(xì)胞的基因組穩(wěn)定，導(dǎo)致其無法分裂。在本條推文中，小編將詳細(xì)介紹關(guān)于TRIM37的另一篇論文——在PLK4抑制的癌細(xì)胞中，TRIM37是如何影響細(xì)胞分裂的。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2710-1

進(jìn)入有絲分裂的細(xì)胞有兩個(gè)中心體，這些中心體會(huì)催化用于組裝有絲分裂紡錘體的微管產(chǎn)生。每個(gè)中心體在其核心處都有一個(gè)中心粒，中心粒會(huì)募集一種蛋白質(zhì)基質(zhì)，稱為中心粒外周物質(zhì)，該物質(zhì)可成核并錨定微管。而中心粒在細(xì)胞周期耦合過程中的復(fù)制是由Polo家族激酶PLK4控制的。

已經(jīng)開發(fā)出了一種具有選擇性和細(xì)胞活性的PLK4抑制劑——centrinone。在這種抑制劑存在的情況下，無法進(jìn)行中心粒復(fù)制的細(xì)胞在持續(xù)分裂時(shí)會(huì)產(chǎn)生無中心體的細(xì)胞，這種細(xì)胞仍然能夠形成雙極紡錘體，稱為非中心體紡錘體組裝，但紡錘體組裝和染色體排列會(huì)被延遲并且容易出錯(cuò)，致使染色體分離失敗，最終導(dǎo)致生長停滯。

來自美國加州路德維希癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)：抑制PLK4后的非中心體紡錘體組裝取決于中心體泛素連接酶TRIM37的水平。低水平的TRIM37可加速非中心體紡錘體組裝并促進(jìn)PLK4被抑制的細(xì)胞增殖，而較高水平的TRIM37會(huì)抑制非中心體紡錘體組裝，從而導(dǎo)致有絲分裂失敗和增殖停止。

TRIM37基因座位于17q22和17q23的邊界，這個(gè)染色體區(qū)域在許多癌癥中都有擴(kuò)增，在大約50-60％的神經(jīng)母細(xì)胞瘤和大約10％的乳腺癌中擴(kuò)增最顯著。研究人員分析了TRIM37擴(kuò)增的2種乳腺癌細(xì)胞和4種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，并以TRIM37未擴(kuò)增的4種癌細(xì)胞作為對(duì)照。結(jié)果顯示，雖然TRIM37未擴(kuò)增的4種癌細(xì)胞系由于有絲分裂錯(cuò)誤的增加而降低了速率，但仍繼續(xù)在centrinone作用下增殖。相比之下，6種TRIM37水平升高的癌細(xì)胞系無法在centrinone作用下增殖。此外，實(shí)時(shí)成像顯示，PLM4抑制后，TRIM37的水平與有絲分裂缺陷的嚴(yán)重程度之間存在顯著相關(guān)性。

TRIM37水平?jīng)Q定了有絲分裂結(jié)局和對(duì)PLK4抑制的癌癥特異性敏感性

那么，為什么降低TRIM37水平能改善非中心體的有絲分裂，而提高TRIM37水平則使其易于失敗？

經(jīng)過研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)出人意料的結(jié)果：降低和增加TRIM37蛋白水平的作用在機(jī)理上是截然不同的。在TRIM37水平降低的兩種細(xì)胞中，PLK4既存在于中心體，也經(jīng)常存在于與中心體不同的單個(gè)大的濃縮物中，它們可以自組裝為濃縮物，該濃縮物可以募集其他中心體成分并充當(dāng)異位微管形成核中心。而TRIM37蛋白水平的增加會(huì)阻止PLM4的這種作用。這也就解釋了為什么降低TRIM37水平能改善非中心體的有絲分裂。

TRIM37可以防止基于PLK4濃縮物的異位微管組織中心的形成

在研究相關(guān)機(jī)制的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TRIM37過表達(dá)時(shí)，一種名為CEP192的中心體蛋白水平大大降低，而其他分析組分的水平未改變。CEP192是一種多功能"支架"，可結(jié)合PLK4來控制中心粒復(fù)制，并與有絲分裂激酶PLK1和Aurora A結(jié)合來控制中心粒外周物質(zhì)的組裝。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，高水平的TRIM37通過降低CEP192水平，增強(qiáng)了對(duì)PLK4抑制的敏感性。

TRIM37水平升高導(dǎo)致CEP192降低，從而增強(qiáng)了對(duì)PLK4抑制的敏感性

這些數(shù)據(jù)表明，CEP192與PLK4一樣是TRIM37的直接靶標(biāo)。但是，與PLK4相反，CEP192蛋白水平受TRIM37連接酶活性的控制，尤其是在不存在中心體的情況下。因此，升高的TRIM37水平通過引起CEP192水平的降低而賦予對(duì)PLK4抑制的敏感性。

總之，這兩項(xiàng)研究都揭示了抑制PLK4對(duì)于某些TRIM37高表達(dá)的癌癥具有治療的潛力，PLK4抑制劑有望成為新一代抗癌藥。

End

參考資料：

[1] TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition

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