編審，博士，三級教授，中國藥科大學期刊中心主任，研究生導師，江蘇省科技期刊學會理事長；江蘇省“六大人才高峰”高層次人才、全國婦女代表、江蘇省僑聯常委、南京市人大代表，獲首屆江蘇省科技工作者“創新爭先獎”。創辦 Chin J Nat Med（《中國天然藥物》）、任常務副主編，2012 年起被 SCI、MEDLINE 收錄，蟬聯百強期刊、卓越期刊，JCR 影響因子 IF 2.014。整合開發生物醫藥創新資源，服務國家戰略需求，為科技部“重大新藥創制重大專項”《國際新藥研發競爭力比較》副主編。撰寫核心期刊論文 60 多篇。

張瑩雪，左勇剛，鄭曉南* 

（中國藥科大學理學院，江蘇 南京 210009；江蘇省發明協會，江蘇 南京 210019）

[摘要]選取了 6 種在中國已有仿制藥批準上市的酪氨酸激酶抑制劑，對這 6 種藥物的原研公司在中國的專利布局進行分析，并總結國外企業在中國的專利布局策略，為中國制藥企業提供專利布局及競爭對策的經驗與啟示。

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）也被稱為“替尼”類藥物，是一類小分子靶向藥物。酪氨酸激酶抑制劑通過抑制酪氨酸激酶并阻斷相關細胞信號轉導通路達到抑制腫瘤細胞增殖的效果。該類藥物對靶點的選擇性較強、毒副作用相對較小、治療效果較好，近年來成為新藥研發的熱點。截至 2020 年 6 月 9 日，中國已有 6 種替尼類藥物（伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼、托法替尼、舒尼替尼、達沙替尼）的仿制藥獲批準上市（見表1）。本文對這 6 種藥物的專利布局進行分析，進而分析外企在中國的專利布局策略，為中國制藥企業提供參考。

1分析方法

1.1數據來源 

本文專利數據主要來自 Clarivate Analytics Integrity 數據庫，在 Drug Name Search 檢索入口中，分別將 6 種藥品的通用名作為關鍵詞進行檢索，得到各個藥品的相關專利信息，再通過智慧芽全球專利數據庫批量檢索、下載所有檢索結果，得到原始專利文獻信息。檢索數據截至 2020 年 6 月 9 日。

1.2數據的去噪和標引

將檢索結果進行進一步的加工整理，篩選出原研藥企在中國的所有專利申請。將每一條專利申請賦予屬性標簽，標引的內容包括申請號、公開號、申請日、申請人、法律狀態、藥品專利保護類型、發明名稱、保護主題。

2誘導腫瘤細胞分化

2.1 伊馬替尼 

伊馬替尼 [ 原研商品名為格列衛（Glivec）] 由瑞士諾瓦提斯公司（即諾華）研發，于 2001 年被FDA 批準用于費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病（CML）或 α-干擾素治療失敗后的慢性期患者的治療。本品于 2002 年在中國獲批，用于治療 CML 和胃腸道間質瘤（GIST）。 

截至 2020 年 6 月 9 日，諾華在中國布局的專利共 33 件，從化合物（1 件）、晶型（5 件）、聯用（14件）、用途（7 件）、組合物（2 件）、劑型（3 件）和分析方法（1 件）方面進行了保護，失效 32 件，目前有效的專利包括 1 件藥物聯用專利。 

伊馬替尼原研藥企在中國的專利布局見圖1。1993 年諾華申請了伊馬替尼的化合物專利CN1043531C，在此核心專利中，保護了伊馬替尼的化合物通式 N-苯基-2-嘧啶胺類衍生物，該專利的公開實驗結果顯示，此類化合物通過抑制蛋白致活酶 C 發揮抗腫瘤作用。在晶型保護上，諾華于 1998 年申請的專利 CN1134430C 保護了伊馬替尼 β 晶型，其實驗結果表明伊馬替尼的 β 晶型在流動性和吸濕性方面都優于 α 晶型，在 2006 年諾華又相繼布局了 δ、ε、H、F 晶型的有關專利。在藥物聯用上，2000—2013 年，諾華相繼申請了 14 件伊馬替尼的藥物聯用專利，此類型也是伊馬替尼在華專利類型中占比最多的，如專利 CN1304005C 保護了伊馬替尼與紅霉素聯合用于治療白血病，專利CN1523991A 保護了伊馬替尼與 c-Src 抑制劑聯合用于治療白血病等。在醫藥用途上，諾華一方面著重保護伊馬替尼治療白血病的用途，另一方面也比較重視伊馬替尼新用途的挖掘。

2.2 厄洛替尼 

厄洛替尼 [ 原研商品名為特羅凱（Tarceva）]，由 OSI 制藥研發，于 2004 年被 FDA 批準用于非小細胞肺癌（NSCLC）、與吉西他濱聯用于晚期胰腺癌的治療。2006 年在中國獲批，適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC 患者的治療，由羅氏制藥在中國進口上市。 

截至 2020 年 6 月 9 日，原研公司 OSI、輝瑞、羅氏在中國布局的專利共 34 件，從化合物（1 件）、晶型（1 件）、制備方法（4 件）、聯用（10 件）、醫藥用途（3件）和分析方法（15件）方面進行了保護，失效 28 件，目前有效的專利包括 1 件晶型、1 件制備方法、2 件藥物聯用和 1 件分析方法專利，并有 1件分析方法專利處于在審狀態。 

厄洛替尼原研藥企在中國的專利布局見圖 2。在核心專利布局方面，專利 CN1066142C 保護了 4-氨基喹唑啉的通式結構，并在實施例 20 公開了其鹽酸鹽的制備方法；厄洛替尼在中國的晶型專利布局包括厄洛替尼的 B 型多晶型物和多晶型 E，專利CN100506803C 公開的實驗數據顯示多晶型 E 比晶型 B 有更好的溶解度和溶解速率，具有改進的藥理學性質。在厄洛替尼上市后，羅氏在厄洛替尼的制備方法、聯用、醫藥用途和分析方法方面進行了著重研究，申請了一系列采用厄洛替尼的檢測方法的專利，并對其可能存在的新用途進行挖掘。

2.3 吉非替尼 

吉非替尼 [ 原研商品名為易瑞莎（Iressa）] 由阿斯利康研發，于 2003 年獲 FDA 批準上市，2004年在中國獲批，用于治療晚期或轉移性 NSCLC。 

截至 2020 年 6 月 9 日，吉非替尼原研藥企阿斯利康在中國布局的專利共 17 件，從化合物（4 件）、晶型（2 件）、聯用（7 件）、制備方法（1 件）、組合物（1 件）和分析方法（2 件）方面進行了保護，失效 10 件，目前有效的專利包括 2 件晶型、1 件制備方法、1 件組合物和 3 件化合物專利。 

吉非替尼原研藥企在中國的專利布局見圖 3。在核心專利布局方面，化合物專利 CN1100046C的權利要求保護了數個化合物，吉非替尼出現在權利要求 9 中，這對核心化合物的保護起到一定的隱蔽作用，該專利還公開了吉非替尼的制備方法，但都不適用于大量工業生產，直到 2003 年專利 CN100429204C 進一步保護了中間體和制備方法專利，公開了用于大量工業生產的制備方法，這也是阿斯利康在專利保護和布局方面的策略。在申請核心專利時，無需等到找到具體的活性化合物再申請專利，應當盡早申請，且只需公開本領域的技術人員能夠實施的方法就可滿足充分公開條件，在需要對制備方法進行保護時再對其進行保護。在吉非替尼上市后，阿斯利康對其外圍專利又進行了重點布局，通過吉非替尼與其他化合物聯用挖掘其新用途。

2.4 托法替尼 

托法替尼 [ 原研商品名為尚杰（Xeljanz）] 由輝瑞研發，于 2012 年被 FDA 批準上市，2017 年在中國獲批，用于治療甲氨蝶呤反應不足或不耐受的中度至重度類風濕關節炎（RA）。 

截至 2020 年 6 月 9 日，原研藥企輝瑞在中國布局的專利共 9 件，從化合物（1 件）、晶型（2 件）、制備方法（1 件）、組合物（1 件）、劑型（1 件）和醫藥用途（3 件）方面進行了保護，失效 8 件，目前有 1 件劑型專利處于在審狀態。 

托法替尼原研藥企在中國的專利布局見圖 4 。在核心專利布局方面，托法替尼的原研化合物專利 CN1195755C 權利要求 4 保護了托法替尼，專利 CN1325498C 保護了托法替尼檸檬酸鹽晶型，CN104610264A 要求保護結晶和非結晶形式的托法替尼，以上核心專利在中國均已失效。在醫藥用途方面，CN1893952A 與 CN1893952A 均是有關治療移植排斥反應的醫藥用途專利，CN101743009A 要求保護托法替尼用于治療干眼病的用途。目前輝瑞在中國布局的專利中核心化合物專利類型多樣，但數量較少，且大多已經失效，有較多空間供其他申請人挖掘。 

2.5 舒尼替尼 

舒尼替尼 [ 原研商品名為索坦（Sutent）] 由蘇根公司（后被輝瑞收購）開發，于 2006 年獲 FDA批準上市，2007 年在中國獲批，用于治療腎癌和胃腸間質瘤。 

截至 2020 年 6 月 9 日，原研藥企輝瑞在中國布局的專利共 15 件，從化合物（2 件）、晶型（3 件）、制備方法（1 件）、組合物（1 件）、聯用（6 件）和醫藥用途（2 件）方面進行了保護，失效 12 件，目前有1件化合物專利和2件晶型專利處于授權狀態。

舒尼替尼原研藥企在中國的專利布局見圖 5。舒尼替尼的化合物專利 CN1329390C 的到期日為2021 年 2 月 15 日，發明名稱為吡咯取代的 2- 二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑，該專利保護了通式化合物、舒尼替尼化合物以及在多種疾病中的制藥用途。查詢中國及多國專利審查信息數據庫后得知，2019年 5 月石藥集團提出了對化合物專利 CN1329390C的 無效宣告請求， 但 在 2019 年 11 月 29 日專利局復審和無效審理部作出了維持專利權有效的審查決定。舒尼替尼的晶型專利 CN100364991C、CN100439360C 保護了舒尼替尼的一種蘋果酸鹽晶體，目前處于授權狀態。原研公司在布局了核心專利后迅速對其外圍專利如聯用、組合物和醫藥用途專利進行重點布局，構建了完整的專利布局網，這是值得國內申請人學習借鑒的地方。

2.6 達沙替尼 

達沙替尼 [ 原研商品名為施達賽（Sprycel）] 由百時美施貴寶公司研發，于2006年獲FDA批準上市，2011 年在中國獲批，適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病患者。 

截至 2020 年 6 月 9 日，原研藥企百時美施貴寶在中國布局的專利共10件，從化合物（2件）、晶型（1件）、聯用（3 件）、醫藥用途（2 件）和組合物（2件）方面進行了保護，失效 8 件，目前有 1 件晶型專利處于授權狀態，1 件聯用專利處于在審狀態。 

達沙替尼原研藥企在中國的專利布局見圖 6。在核心專利方面，達沙替尼的化合物專利CN1348370A 與其分案 CN101481359A 在中國的申請均被駁回，其美國同族 US06596746B1 在美國處于有效狀態。晶型專利 CN1980909B 在中國被授權，保護了達沙替尼的一水合物晶型。對于其外圍專利，在達沙替尼的醫藥用途方面，CN1764454A 與其分案 CN1989969A 要求保護達沙替尼對多種癌癥治療的醫藥用途，例如CML、GIST、小細胞肺癌（SCLC）、NSCLC、急性髓性白血病等多種疾病。在藥物聯用方面，CN1849119A 要求保護達沙替尼和抗增生細胞毒劑聯合治療增生性疾病，CN101198253A 要求保護達沙替尼與干細胞選擇性細胞毒劑聯合治療癌癥；CN102822200A 要求保護達沙替尼與抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原（CTLA）-4 藥物聯合治療增殖性病癥，目前處于在審狀態。百時美施貴寶在達沙替尼的醫藥用途和藥物聯用方面挖掘了較多的適應證和療法，其在中國申請專利的授權數量不多，其他申請人仍然可以從化合物改造、晶型、新適應證或藥物聯用方面挖掘可能的新技術。

3國外專利布局策略及其對我國企業競爭對策的啟示

3.1國外企業專利布局策略 

3.1.1知識產權保護貫穿藥品研發創新的整個階段 醫藥產業的長周期、高投入、高風險、高回報的特性決定了其對知識產權具有較強的依賴性。在藥品研發階段的專利申請類型主要是藥品的化合物、鹽、晶型等保護藥品活性組分的基礎專利。在上市成功后，對制備方法、劑型、醫藥用途、組合物、聯用、醫療器械等外圍專利進行布局。藥品的研發和上市生命周期中，在時間、地域、主題內容都有不同的專利布局網絡。國際大型制藥公司在研發初期就根據預期的目標市場進行了及時的布局，并在不同的階段進行了相應的布局，這樣可以有效地延長藥品的專利保護期。 

3.1.2通過多角度的專利布局構建專利壁壘 化合物專利是藥品的首要核心專利，企業通過精心打磨核心專利，建立嚴密的專利壁壘。在化合物保護階段，通常采取先保護范圍較大的馬庫什通式再進行窄范圍的具體化合物的保護策略，這樣能夠有較大的保護范圍并且在研發初期能夠避免過早地暴露目標藥物。在化合物專利失效或被專利挑戰成功時，外圍專利便能夠起到保護原研企業的市場份額的作用。專利布局的角度通常包括技術布局（保護式布局、對抗性布局、儲備式布局）、時間階段的布局、地域空間的布局（海外專利布局）和針對競爭對手的布局等。從策略上可分為防御布局、進攻布局、運營布局、整合布局和戰略布局。通過專利權之間的組合和接續組成專利組合，實現專利保護的延長，使競爭對手難以分割相關市場。

3.2對我國企業專利布局與競爭對策的啟示 

3.2.1挖掘原研專利信息，拓展仿制藥市場空間 在國外原研企業對其重點藥物建立了嚴密的專利壁壘情況下，一方面，我國企業需要對其藥品專利布局深度挖掘，發現具有開發潛力的布局空白點或專利空隙，在避免侵權的情況下進行仿制藥研發，緊跟技術腳步；另一方面，國外大型藥企一般從大范圍藥效化合物的篩選開始，而國內藥企可以跟蹤國外已上市或已進入臨床的藥物的趨勢，進行結構改造和修飾，仿制和創新相結合。國內藥企和國際大型藥企在研發能力和經濟實力上的巨大差異，必然導致研發重點有所不同。由于規避方式也具有一定的侵權風險，對原研化合物進行結構改造并研發“metoo”類藥物更符合我國制藥企業的實際情況。 

3.2.2注重專利申請和專利布局策略 在中國醫藥的專利挑戰新形勢下，原研企業需要加強自主創新，將知識產權保護貫穿藥品研發創新的整個階段，通過多角度的專利布局構建專利壁壘，盡可能延長藥品市場獨占期。可以借鑒以下技巧：第一，在專利保護類型上全面布局；第二，在專利申請時間間隔上，不斷開發藥品外圍專利保護；第三，在專利申請數量上可以適當增加專利數量，可以選擇“小而密”的專利申請策略，形成密集專利網絡布局，從而增加專利授權率；第四，在專利公開時機上，按期公開可以綜合全面考察藥品的市場潛力，提前公開則可以加快審查速度；第五，在撰寫專利時學會隱藏核心技術，掌握一定的撰寫技巧，在申請核心專利時，無需等到找到具體的活性化合物再申請專利，應當盡早申請，且只需公開本領域的技術人員能夠實施的方法就可滿足充分公開條件，在需要對制備方法進行保護時再對其進行保護。 

3.2.3關注在中國未獲授權的申請主題 各國對于專利的審批和授予是各自獨立互不干擾的，在進行專利挖掘時，可以積極關注在他國申請而未在國內申請的主題。對于已在中國申請的主題，可以積極挖掘尋找，提高獲得授權和交叉許可的可能性。

4結語 

綜合上述分析，中國藥企應該專注中國發病率較高的病癥來尋找未滿足臨床需求的靶標，跟蹤已知上市和進入臨床試驗的藥物，加強自主創新能力，注重專利申請與專利布局策略，才能從容應對仿制藥企業的圍攻。仿制藥企業需要挖掘原研專利信息，拓展仿制藥市場空間，才能攻破原研藥的嚴密專利布局，拓展仿制藥市場，攻克天價藥品，造福廣大患者。

● 想回顧《藥學進展》編委會主辦和協辦過的精彩活動嗎？請戳這里！

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→  

→  

→  

點一下你會更好看耶