2020年8月28日，清華大學藥學院廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表文章“造血祖細胞激酶1 (HPK1)通過有效調(diào)控T細胞功能，成為T細胞免疫治療的藥物靶點（Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies）”，該工作證實了造血祖細胞激酶1可成為T細胞免疫療法的藥物熱門研發(fā)靶點。

一. 癌癥治療的有效解題思路：抑制T細胞衰竭提高T細胞功能，是提高T細胞療法抗腫瘤療效的關鍵

以T細胞為基礎的細胞療法是癌癥過繼免疫治療方案中有前景的新方法(Waldman et al., 2020)。雖然靶向CD19的嵌合抗原受體（CARs）在血液惡性腫瘤中介導了有效的抗腫瘤應答。然而，在許多方面，CAR-T細胞和其他形式的過繼性T細胞轉(zhuǎn)移方案（ACT）仍處于早期階段。臨床試驗已經(jīng)充分證實早期T細胞障礙是限制T細胞療法抗腫瘤功效的主要因素，因此，找到在腫瘤微環(huán)境（TME）中調(diào)控T細胞功能障礙的關鍵信號通路，通過調(diào)控影響T細胞功能障礙的信號通路改善T細胞的功能，從而增強其抗腫瘤作用，是提高T細胞療法抗腫瘤療效的關鍵((Fraietta et al., 2018; Mann and Kaech, 2019)。

造血祖細胞激酶1(HPK1)是目前已知的對T細胞功能具有關鍵調(diào)控作用的激酶，然而，它是否可以調(diào)控T細胞的分化以及發(fā)揮作用的分子機制現(xiàn)在并不清楚 (Sawasdikosol et al., 2012)。在T細胞表面受體（TCR）被激活后，胞漿中的HPK1會募集到細胞膜表面，與不同的銜接蛋白結(jié)合，從而參與對不同信號通路及轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控(Boomer and Tan, 2005)。那么，調(diào)控T細胞的衰竭的關鍵轉(zhuǎn)錄因子有哪些？HPK1是否調(diào)控這些轉(zhuǎn)錄因子的表達？HPK1是否通過調(diào)控T細胞衰竭影響了機體的抗腫瘤免疫效應？二. 造血祖細胞激酶1(HPK1)真的是有效調(diào)控T細胞的關鍵靶點么？

帶著以上關鍵性問題，研究人員進行了以下重要研究工作。

研究階段一：研究團隊首先證明了HPK1的表達水平與病人腫瘤浸潤T細胞衰竭正相關性，以及HPK1表達與癌癥患者較差生存率之間的負相關性。接下來，通過對小鼠B16腫瘤浸潤的各種免疫細胞進行了分析研究，確定了T細胞為HPK1抗腫瘤功能的主要效應靶細胞，HPK1是調(diào)控腫瘤浸潤T細胞功能的關鍵激酶。通過對WT和MAP4K1KO 腫瘤浸潤T細胞的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達譜分析，發(fā)現(xiàn)Blimp1是 HPK1調(diào)控T細胞功能的靶基因，且HPK1通過NF-κB-Blimp1信號軸介導腫瘤浸潤T功能障礙（Th1無反應，活化誘導T細胞死亡（AICD）、衰竭）。

A. BCMA CAR的結(jié)構(gòu)示意圖；

B. BCMA CAR-T細胞體外殺傷力檢測；

C. 人源多發(fā)性骨髓瘤異種移植模型（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）構(gòu)建示意圖；

D. BCMA CAR-T細胞小鼠體內(nèi)抗腫瘤效應。

研究階段二：隨后探討了HPK1對CAR-T細胞功能的調(diào)控，在CD19+，Her2+及BCMA+腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)與WT或PD-1敲除的CAR-T細胞相比，HPK1敲除的CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤效應:細胞耗竭程度降低、更低的毒性、更長的持續(xù)性、增加的浸潤性。

研究階段三：在確定了HPK1在調(diào)控T細胞抗腫瘤反應中的作用后，篩選和驗證了活性很高的HPK1小分子抑制劑及其相應的PROTACs，并發(fā)現(xiàn)HPK1激酶小分子抑制劑及靶向HPK1的PROTACs可通過提高小鼠的抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤的生長。

綜上所述，研究團隊首先對HPK1調(diào)控T細胞衰竭及其相關機制進行了全面的研究。首次提出了HPK1通過NF-κB-Blimp1信號軸調(diào)控T細胞的功能，研發(fā)篩選出了了HPK1激酶小分子抑制劑及其相應的PROTACs，并闡明了HPK1是調(diào)控 CAR-T細胞療效的關鍵激酶，且利用Crispr/Cas9技術(shù)制備的CD19 HPK1KOCAR-T細胞已經(jīng)開始用于臨床試驗(NCT04037566)，這是全球第二個通過基因編輯提高T細胞功能的臨床探索（第一個是通過敲除T細胞的PD-1開展的臨床研究）。該項工作不證實了HPK1可成為T細胞抗腫瘤免疫療法的藥物研發(fā)靶點。

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