鑒于中藥的新藥研發耗時長且回報不確定，預計短期內國內還是會主要以中成藥品的批文技術轉讓為主。政策利好之下，接下來臨床價值明確且中藥資源管理清晰的中藥新藥會是研發熱點，而臨床數據相對較全的院內制劑也會是中藥項目合作的熱點。

中藥研發究竟為什么那么難？

2020年9月28日，國家藥監局發布了《中藥注冊分類及申報資料要求》。其中對于中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑等三個屬于中藥新藥的注冊類別進行了明確的定義，同時亦對中藥注冊申報資料的相關內容進行了明確。

而這也是繼今年4月底國家藥監局綜合司就《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿》等六個文件向行業征求意見以來，關于中藥注冊的又一份重要文件。

應該說，近年來國家政策層面對于中藥新藥研發的支持力度并不薄弱，多個政策文件中都能體現出當下對于中醫、中藥的重視程度。但一個不得不承認的尷尬現實則是，中藥新藥研發始終處于一個難產的狀態。

具體來說，中藥研發的難主要是在結合中藥的特點上。既要保證中藥傳承，又得要體現現代化新藥的創新。

與此同時，中藥研發的難還重點體現在藥品注冊申報上。早在2012年，彼時化學藥品和生物制品行業都反映最大的壓力是審評排隊的時間壓力，但對于中藥來說速度慢卻并不是主要壓力，更直接的壓力來自于中藥的新藥申請本來就少。

來自CDE的數據顯示，2014年，化學藥審評任務接收量明顯增加，較2011-2013年年均化藥審評任務接收量增幅近30%，占年度審評任務接收總量近90%。但中藥審評任務的接收量卻長期處于下降狀態。

這種情況一直到2018年才略有好轉。2018年，中藥藥品注冊申請任務受理量有較大幅度增長，較2017年增長了30%。藥審中心受理1-6類中藥新藥注冊申請共37個品種，其中，受理中藥新藥上市申請（NDA） 8個品種，較2017年增長了7倍（由此反推，2017年中藥新藥NDA申請只有1個）。受理中藥的新藥臨床試驗（IND）29個品種，且有1個品種為1類中藥創新藥IND申請。

值得注意的是2018年首次申報的新適應癥中藥新藥臨床試驗申請明顯增多，如新生血管性年齡相關性黃斑變性、地中海貧血、中風后抑郁、脊髓型頸椎病、急性單純性闌尾炎等。

但即便如此，整體來看，中藥的新藥獲批2012年至2018年也維持在一個每年獲批不會超過2個的狀態。

數據來源：CDE

01 中藥新藥研發，方向在哪里？

暫且不提中藥新藥研發難度大，從方向上來看，2012年以來CDE一直在推的中藥方向大概有以下幾點：

1、中藥臨床特點的創新，現代中藥有效性及安全性的評價體系。

在中藥新藥的審評中，充分考慮其臨床應用價值及療效特點，加強對于中藥新藥臨床有效性假設及研究邏輯的審評，推動中藥臨床試驗從驗證性研究向探索性研究的轉變。關注臨床試驗用樣品、毒理試驗用樣品與大生產樣品質量的一致性，重視中藥安慰劑的質量。

起草各類臨床研究技術指導原則，例如2014年完成了《中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術指導原則》（征求意見稿），2017年與中國中醫科學院西苑醫院合作完成5個中藥新藥臨床研究指導原則的制訂工作，2018年滾動啟動了40個中藥藥學、臨床研究技術指導原則，完成并經國家局發布了《中藥藥源性肝損傷臨床評價指導原則》《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》。

通過政策引導、溝通交流以及指導原則制修訂等工作，推動中藥申報適應癥向中醫藥臨床優勢病種、以及臨床缺乏有效治療手段的適應癥和未被滿足的臨床需求轉移。

2、工藝研究。

主要針對中藥成分復雜，需要全過程控制質量的特點，強調以保證藥品質量的穩定均一為核心，要求工藝研究應充分反映規模化生產的可行性。結合工藝路線的特點，增加質量標準的全面性。工藝研究應與臨床療效和質控體系結合，保證上市后產品不同批次間質量的一致性。

3、中藥的審評分類的研究。

把握不同類型中藥的特點。積極探索中藥創新研發評價的思路和策略。對于有效部位、有效成分新藥，重點關注其立題依據及安全性研究；對用于中醫優勢病種及非優勢病種的中藥復方新藥，根據其人用經驗，探索進行有效性的差異化評價。

4、藥材資源的溯源和利用，積極推動瀕危野生藥材的可持續利用等。

根據藥材質量波動較大的特點，推動以飲片均化投料的方式提高中藥不同批次間質量的一致性。

5、加強中藥注射劑品種的審評管理。

對于中藥注射劑，嚴格控制安全風險，體現臨床優勢。2013年CDE針對中藥注射劑高風險品種，組織召開了專題會，并將專家共識“關于中藥注射劑臨床安全性研究與評價關鍵問題的考慮”等上網公布，明確了中藥注射劑的有效性、安全性研究評價的關鍵點，以降低和控制中藥注射劑品種的研發風險。2017年研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則。不斷豐富藥品品種檔案，建立完善包括生產工藝、處方、原輔料包材、質量標準、說明書、上市后安全性信息、工藝變化等信息的數據庫。

6、響應國家兒童用藥注冊申請審批的政策。

2018年批準了多個兒科常見病、多發病中藥新藥的臨床研究、增加兒童用藥人群等補充申請、兒童用藥的改劑型，并積極探索兒童臨床試驗的研究策略。

7、古代經典名方。

2018年起草《古代經典名方中藥復方制劑物質基準及制劑的申報資料要求》，支持中藥傳承。

值得注意的是，根據此次新規，對于古代經典名方中藥復方制劑，藥監局不再審核發布“經典名方物質基準”統一標準，這意味需要企業自己摸索后直接提出古代經典名方中藥復方制劑的上市許可申請。標準不確定的情況下，在研的企業都很有可能走無用功，研究成本更高。

對于代經典名方中藥復方制劑的政策支持在2019年的《中華人民共和國藥品管理法》、2020年的《藥品注冊管理辦法》所相關的法規和配套政策都得到體現。2019年的《中華人民共和國藥品管理法》第四條和第十六條明確規定“國家發展現代藥和傳統藥，充分發揮其在預防、醫療和保健中的作用。國家保護野生藥材資源和中藥品種，鼓勵培育道地中藥材，“國家鼓勵運用現代科學技術和傳統中藥研究方法開展中藥科學技術研究和藥物開發，建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，促進中藥傳承創新。”

2020年《藥品注冊管理辦法》第十九條也提到了“國家藥品監督管理局支持中藥傳承和創新，建立和完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系，鼓勵運用現代科學技術和傳統研究方法研制中藥，加強中藥質量控制，提高中藥臨床試驗水平。中藥注冊申請，申請人應當進行臨床價值和資源評估，突出以臨床價值為導向，促進資源可持續利用。”

從藥材的種植到藥材的成分、藥理、臨床研究，整個中藥研發過程都需要投入研究，整個研發的耗時比化學新藥還要長，但是銷售收入回報遠遠不及化學仿制藥。中藥最賺錢的產品“中藥注射劑”的注冊上市要求被“嚴控”后，中藥口服藥較難出現“中藥注射劑”那樣的過20億的重磅炸彈，上量慢，企業對中藥研發的熱情開始消退。

化學仿制藥可以“躺贏”的時代，藥品企業會更傾向于投資化學仿制藥，于是就會出現這邊廂化學仿制藥的申報過熱，中藥的研發卻陷入低潮的境況。

02 中藥研發熱重新興起

2020年，生物類似藥的高水平重復投入后還是有可能要面臨帶量采購，化學新藥面臨醫保談判壓力，化學仿制藥已進入帶量采購懸崖式降價時代，國家對中藥研發政策的傾斜，中藥的研發熱似乎重新興起。

日前國家藥監局發布的《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》等六個文件，更是利好中藥。

臨床研究一直被認為是中藥研究的最大攔路虎，從《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》可見中藥將全面認可使用人用經驗證據。所謂的中藥人用經驗是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規律性、可重復性的關于中醫臨床診療認識的概括總結。申請注冊的中藥具有人用經驗的，可根據人用經驗對藥物安全性、有效性的支持程度，合理減免相應的申報資料。但是，通常可豁免的只是Ⅰ期、Ⅱ期臨床，臨床成本最高的Ⅲ期臨床驗證還需要做。

中藥材的質量研究是目前除了臨床的最大攔路虎。

除了常見的處方組方研究盡量不要涉及毒性藥材或含有現代研究公認有毒性的藥味，處方的藥材基原、飲片炮制、出膏率、有效（或指標）成份的含量及含量轉移率、指紋或特征圖譜等數據研發需要研究透徹以外，2020年版藥典對中藥的高要求再一次提升了門檻。

2020年版藥典加強了對藥材飲片重金屬及有害元素、禁用農藥殘留等有毒成分的控制。中藥材與飲片專屬性鑒別方法方面，部分產品制定了與臨床療效相關的成分含量控制。中藥注射劑對應的藥材提取物有相關的有關物質質控限制，例如三七總皂苷的注射劑有關物質研究包括蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽和鉀離子的檢測。

有效性方面，2020藥典建設和完善了中藥材與飲片專屬性鑒別方法，部分產品制定了與臨床療效相關的成分含量控制，2020年版藥典不少藥品都加入了指紋特征圖譜，例如人參總皂苷。這意味藥材的質量可控和可及性都成為了中藥研發的新的難度。有傳聞指，為了保證藥材來源和地道性，未來還有可能引進DNA檢測的手段提高質量標準。

《中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）》更是提出了應關注特殊情況下的藥材質量問題，如處方中含有動物藥味，應關注引入病原體的可能性；同時，應關注動物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材霉變產生的真菌毒素污染等，必要時建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時，還應研究可能存在的不同金屬價態對安全性的影響，必要時制定合理的限量要求。

從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑在制備過程中有目的地富集了與藥效有關的化學成分/成分群，應重點系統研究提取物的組成、含量及其比例，并通過單一成分含量、大類成分含量及組成、指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。同時還應對提取物中有效成分之外成分的種類和含量進行研究，以保證藥用物質穩定可控。

質量標準的提升對于產品的準入有一定的限制作用，然而，控制種植的基地的門檻，非種植基地的藥材不得進入市場流通，是不是可以更方便做藥材的追溯系統？