為了增強(qiáng)GHRHR與Gs蛋白的組裝效率，研究人員創(chuàng)新地采用NanoBiT系連技術(shù)8分別在GHRHR和Gs蛋白上引入LgBiT和HiBiT以增加蛋白之間的相互作用，提高復(fù)合物的穩(wěn)定性，最終獲得分辨率高達(dá)2.6 ?的三維結(jié)構(gòu)（圖1）。該項(xiàng)研究揭示了除第4跨膜螺旋（Transmembrane helix 4, TM4）外，其他跨膜螺旋和所有胞外側(cè)環(huán)（Extracellular loop, ECL）與GHRH和GHRHR形成廣泛和復(fù)雜的相互作用，并被受體點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。值得注意的是，盡管GHRH與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和長(zhǎng)效甲狀旁腺激素（LA-PTH）都采用螺旋構(gòu)型插入受體跨膜域的結(jié)合口袋，但GHRH氨基端首個(gè)殘基的側(cè)鏈取向尤為特別，提示受體－配體選擇性結(jié)合的精細(xì)調(diào)控模式。

圖1. 人源生長(zhǎng)激素釋放激素受體與內(nèi)源性配體和Gs蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。左，GHRH-GHRHR-Gs復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖；中，GHRHR識(shí)別GHRH的細(xì)節(jié)圖；右，多肽配體氨基端插入受體跨膜域結(jié)合口袋的構(gòu)象比較

        在此基礎(chǔ)上，研究人員應(yīng)用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)驗(yàn)（cAMP 水平和β-arrestin 2招募）分析了25個(gè)與IGHD相關(guān)的致病錯(cuò)義突變，并對(duì)其中4個(gè)代表性突變（D60G、R94Q、S140P和R357C）進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)它們至少通過(guò)三種機(jī)制影響GHRHR的功能而致病：1）破壞胞外域以削弱其同GHRH的結(jié)合能力，如D60G（即“小老鼠”―Little mouse表型的致病突變9)和R94Q；2）破壞受體跨膜域與配體或Gs蛋白的結(jié)合，如R357C；3）破壞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如S140P。上述成果增進(jìn)了對(duì)B 類G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)性疾病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

　　上海藥物所博士后周富來(lái)、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生生張會(huì)冰、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院博士研究生生叢朝彤、上海藥物所副研究員趙麗華和上海科技大學(xué)研究助理教授周慶同是該論文的共同第一作者。上海藥物所/復(fù)旦大學(xué)王明偉講座教授、浙江大學(xué)張巖研究員、上海藥物所徐華強(qiáng)研究員和楊德華研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作的第一完成單位是上海藥物所，先后獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、國(guó)家科學(xué)技術(shù)部、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)等的經(jīng)費(fèi)資助。

《藥學(xué)進(jìn)展》雜志是由中國(guó)藥科大學(xué)和中國(guó)藥學(xué)會(huì)共同主辦、國(guó)家教育部主管，月刊，80頁(yè)，全彩印刷。刊物以反映藥學(xué)科研領(lǐng)域的新方法、新成果、新進(jìn)展、新趨勢(shì)為宗旨，以綜述、評(píng)述、行業(yè)發(fā)展報(bào)告為特色，以藥學(xué)學(xué)科進(jìn)展、技術(shù)進(jìn)展、新藥研發(fā)各環(huán)節(jié)技術(shù)信息為重點(diǎn)，是一本專注于醫(yī)藥科技前沿與產(chǎn)業(yè)動(dòng)態(tài)的專業(yè)媒體。

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