為了增強GHRHR與Gs蛋白的組裝效率，研究人員創新地采用NanoBiT系連技術8分別在GHRHR和Gs蛋白上引入LgBiT和HiBiT以增加蛋白之間的相互作用，提高復合物的穩定性，最終獲得分辨率高達2.6 ?的三維結構（圖1）。該項研究揭示了除第4跨膜螺旋（Transmembrane helix 4, TM4）外，其他跨膜螺旋和所有胞外側環（Extracellular loop, ECL）與GHRH和GHRHR形成廣泛和復雜的相互作用，并被受體點突變實驗所證實。值得注意的是，盡管GHRH與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和長效甲狀旁腺激素（LA-PTH）都采用螺旋構型插入受體跨膜域的結合口袋，但GHRH氨基端首個殘基的側鏈取向尤為特別，提示受體－配體選擇性結合的精細調控模式。

圖1. 人源生長激素釋放激素受體與內源性配體和Gs蛋白復合物的冷凍電鏡結構。左，GHRH-GHRHR-Gs復合物的冷凍電鏡密度圖；中，GHRHR識別GHRH的細節圖；右，多肽配體氨基端插入受體跨膜域結合口袋的構象比較

        在此基礎上，研究人員應用信號轉導通路實驗（cAMP 水平和β-arrestin 2招募）分析了25個與IGHD相關的致病錯義突變，并對其中4個代表性突變（D60G、R94Q、S140P和R357C）進行了分子動力學模擬，發現它們至少通過三種機制影響GHRHR的功能而致病：1）破壞胞外域以削弱其同GHRH的結合能力，如D60G（即“小老鼠”―Little mouse表型的致病突變9)和R94Q；2）破壞受體跨膜域與配體或Gs蛋白的結合，如R357C；3）破壞跨膜信號轉導，如S140P。上述成果增進了對B 類G蛋白偶聯受體相關性疾病發生機制的認識。

　　上海藥物所博士后周富來、浙江大學基礎醫學院博士研究生生張會冰、復旦大學藥學院博士研究生生叢朝彤、上海藥物所副研究員趙麗華和上?？萍即髮W研究助理教授周慶同是該論文的共同第一作者。上海藥物所/復旦大學王明偉講座教授、浙江大學張巖研究員、上海藥物所徐華強研究員和楊德華研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作的第一完成單位是上海藥物所，先后獲得了國家自然科學基金委員會、國家科學技術部、上海市科學技術委員會和中國科學院先導專項等的經費資助。

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