2020年9月30日，北京大學生命科學學院鄧宏魁教授課題組與中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所彭小忠教授課題組合作，在Cell Research雜志在線發(fā)表了題為“Effective treatment of SARS-CoV-2-infected rhesus macaques by attenuating inflammation”的研究論文。該項研究通過化學小分子靶向巨噬細胞的策略治療新冠病毒感染的恒河猴，在臨床癥狀、肺部病灶及病理變化等多個方面有效緩解了肺炎進展，為新冠肺炎的治療提供了新的途徑。

由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的COVID-19大流行已導致全球100多萬人死亡。多項研究表明，SARS-CoV-2誘導的過度炎癥反應與急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，是導致新冠患者病情加重甚至死亡的主要原因。在SARS-CoV-2感染中，巨噬細胞是導致急性炎癥的關(guān)鍵因素。單細胞測序及尸檢病理研究均發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肺部存在有大量的巨噬細胞。在2003年暴發(fā)的由SARS病毒引起的非典型肺炎的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細胞是產(chǎn)生大量炎癥因子并誘發(fā)“細胞因子風暴”最主要的免疫細胞類型，同時在SARS病毒感染的小鼠中清除巨噬細胞能夠有效降低重癥肺炎的發(fā)生，并防止肺炎誘發(fā)的死亡。因此，通過靶向巨噬細胞調(diào)控過度炎癥反應可能是COVID-19治療的有效策略。

2020年4月，鄧宏魁課題組與羅佗平課題組合作在Cell Research雜志發(fā)表了題為“Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice”的研究論文，設計并合成了一個可以特異地被細胞β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）代謝激活的新型化學小分子——SSK1（senescence specific killing compound 1）。該化學小分子能夠高效清除機體高表達β-gal的衰老細胞及巨噬細胞，有效降低衰老相關(guān)的特征，緩解炎癥，并抑制急性肺損傷及纖維化的發(fā)展。因此，化學小分子SSK1可通過靶向巨噬細胞進而調(diào)控炎癥反應。

在此次的研究工作中，鄧宏魁課題組與彭小忠課題組合作，在SARS-CoV-2感染的恒河猴模型中進行了SSK1治療新冠肺炎的有效性及安全性研究。研究結(jié)果顯示，SSK1有效緩解了SARS-CoV-2感染猴模型的臨床癥狀，減少肺部病灶，并在病理上減輕了肺炎進展。SSK1治療后新冠猴模型肺部巨噬細胞浸潤減少，同時在老年猴中觀察到外周血多種炎癥細胞因子水平降低。此外，SSK1在猴模型體內(nèi)沒有觀察到明顯的毒副作用，結(jié)合之前小鼠體內(nèi)安全性測試結(jié)果，說明SSK1安全性有很好的保障。因此，通過SSK1靶向巨噬細胞調(diào)控炎癥反應可能成為一種有潛力的COVID-19治療策略。

在新冠病毒感染的恒河猴中，SSK1通過靶向高表達β-gal的巨噬細胞，降低肺部巨噬細胞浸潤及外周血炎癥因子水平，緩解COVID-19肺炎進展，改善新冠感染猴的健康狀態(tài)。

魯帥堯研究員、趙晶晶博士、董杰斌博士、劉紅旗教授、朱銀華博士、酈宏剛博士為本論文的共同第一作者；鄧宏魁和彭小忠為論文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、北京大學醫(yī)學部抗擊新冠肺炎防控專項的資助。

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