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中國創(chuàng)新藥已經(jīng)進(jìn)入了黃金十年，如果將微芯生物與美國滬亞的授權(quán)交易比作1.0模式，經(jīng)歷合作開發(fā)產(chǎn)品、股權(quán)交易等多種合作模式，以禮來與萬春Seed合作進(jìn)行產(chǎn)品管線的開發(fā)為代表，已經(jīng)進(jìn)入了4.0模式。中國創(chuàng)新藥正在被全球市場(chǎng)認(rèn)可，中國創(chuàng)新藥企何時(shí)“領(lǐng)跑”全球？

禮來再次合作中國創(chuàng)新藥企。

11月12日，萬春醫(yī)藥子公司Seed Therapeutics（簡(jiǎn)稱“萬春Seed”）宣布與禮來簽訂開展研究合作和授權(quán)協(xié)議，共同研究開發(fā)一類通過靶向蛋白降解（TPD）而發(fā)揮治療作用的新化學(xué)實(shí)體（NCE）。

根據(jù)協(xié)議，禮來將向萬春Seed支付總金額達(dá)7.9億美元的里程碑付款，其中首付款1000萬美元。同時(shí)，萬春Seed在合作期間從產(chǎn)品的凈銷售額中還可獲得銷售分成。此外，禮來再向萬春Seed進(jìn)行1000萬美元的股權(quán)投資。

值得注意的是，萬春Seed將借助自主研發(fā)的獨(dú)特“分子膠”蛋白降解這一專利技術(shù)開發(fā)候選新藥。萬春醫(yī)藥CEO黃嵐認(rèn)為，“這項(xiàng)協(xié)議讓我們得以繼續(xù)推進(jìn)公司的創(chuàng)新型平臺(tái)，打造出以人類致病蛋白為靶點(diǎn)的新分子。”

此外，諾貝爾獎(jiǎng)得主也將參與其中。 根據(jù)萬春醫(yī)藥的公開信息，“萬春Seed的研發(fā)團(tuán)隊(duì)由泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者、2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和萬春醫(yī)藥CEO黃嵐擔(dān)綱領(lǐng)銜。”

隨著中國創(chuàng)新藥的行業(yè)的蓬勃發(fā)展，MNC與本土創(chuàng)新藥公司之間的交易正在變得頻繁，與此同時(shí)，模式也在迭代升級(jí)。可以看出，禮來與萬春的合作已經(jīng)不止于簡(jiǎn)單的資本合作，而是MNC注資，基于創(chuàng)新藥企專利技術(shù)開發(fā)候選新藥，這或許將成為MNC與創(chuàng)新藥公司又一條新的合作道路，中國創(chuàng)新藥公司的對(duì)外交易正在走向4.0模式？

1.0模式：對(duì)外權(quán)益許可

早在2006年，創(chuàng)新藥公司與MNC之間的交易就已經(jīng)發(fā)生。當(dāng)年，微芯生物向美國滬亞許可西達(dá)本胺在中國以外的全球開發(fā)權(quán)利，這成為了創(chuàng)新藥公司授權(quán)MNC創(chuàng)新藥的肇基。

彼時(shí)，微芯生物正處在破產(chǎn)清算的邊緣，最初的5000萬融資即將耗盡、資本方尚未建立等待創(chuàng)新藥公司盈利的耐心、創(chuàng)業(yè)板上市規(guī)劃流產(chǎn)、中小板盈利門檻過高……一系列“噩耗”不斷剪開微芯生物的資金缺口。但魯先平回國創(chuàng)業(yè)并不是為了做CRO，原創(chuàng)新藥才是他的夢(mèng)想。魯先平還有一張王牌：中國首個(gè)原創(chuàng)腫瘤新藥西達(dá)本胺已經(jīng)在2005年遞交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

與美國滬亞的合作支撐微芯生物在艱難環(huán)境中生存了下來。2006年10月，微芯生物通過“許可費(fèi)+里程碑收入+收益分成”的技術(shù)授權(quán)許可模式將西達(dá)本胺在美國、日本、歐盟等國家或地區(qū)的專利授權(quán)給美國滬亞生物，由其進(jìn)行海外開發(fā)及商業(yè)化，交易細(xì)則并未公布，但有媒體報(bào)道，交易金額高達(dá)2800萬美元。

2.0模式：合作開發(fā)

如果將對(duì)外權(quán)益許可稱之為創(chuàng)新藥公司與MNC交易的1.0模式，那么更深一層的合作研發(fā)則是2.0模式。

較早與MNC進(jìn)行合作研發(fā)的當(dāng)屬和黃醫(yī)藥。早在2011年，和黃醫(yī)藥就宣布與阿斯利康合作開發(fā)沃利替尼，2014年4月，阿斯利康公布沃利替尼針對(duì)PRCC的全球Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案。這是中國生物科技公司發(fā)現(xiàn)的小分子創(chuàng)新藥物首次進(jìn)入全球Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

沃利替尼也是中國創(chuàng)新藥開展全球多中心臨床試驗(yàn)的典型，和黃醫(yī)藥2012年2月在澳洲開展I期臨床試驗(yàn)的同時(shí)，向中國國家藥監(jiān)總局遞交了中國新藥臨床試驗(yàn)(IND)申請(qǐng)，并于2013年6月啟動(dòng)了中國I期臨床試驗(yàn)。今年7月，國家藥監(jiān)局將沃利替尼治療非小細(xì)胞肺癌納入優(yōu)先審評(píng)，這是沃利替尼在全球范圍內(nèi)的首個(gè)新藥申請(qǐng)，也是國內(nèi)首個(gè)c-MET抑制劑新藥上市申請(qǐng)。

和黃醫(yī)藥的里程碑式新藥呋喹替尼也算一個(gè)。2013年10月，和黃醫(yī)藥宣布與禮來達(dá)成共同開發(fā)和推廣呋喹替尼（HMPL-013）的合作協(xié)議。協(xié)議簽署后，禮來將向和黃醫(yī)藥支付總計(jì)8650萬美元，包括首付款項(xiàng)，后續(xù)開發(fā)及注冊(cè)許可的里程碑付款。該協(xié)議還包括了呋喹替尼在中國成功上市銷售后，和黃醫(yī)藥將獲得在凈銷售基礎(chǔ)上按百分比提成的專利費(fèi)。

2.0模式的合作模式至今仍在廣泛進(jìn)行。

GBI數(shù)據(jù)顯示，2020年前8個(gè)月全球共發(fā)生了189個(gè)生物制藥交易，其中102個(gè)涉及許可合作，并且有44個(gè)為中國公司的對(duì)外許可交易，這44筆交易總金額近54億美元。

在這其中，信達(dá)生物可以稱得上是“大玩家”。

上個(gè)月初，信達(dá)生物宣布，此前于8月18日公布的與禮來簽訂的擴(kuò)大關(guān)于PD-1產(chǎn)品信迪利單抗的全球戰(zhàn)略合作已通過美國Hart-Scott-Rodino（“HSR”）法案的等待期，至此該合作協(xié)議的全部條件已具備，交易正式生效。

根據(jù)交易內(nèi)容，禮來將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區(qū)。信達(dá)生物將獲得累計(jì)超10億美元款項(xiàng)，包括2億美元的首付款和高達(dá)8.25億美元的開發(fā)和銷售里程碑付款。另外，信達(dá)生物還將收到兩位數(shù)比例的凈銷售額提成。

該交易可追溯回2015年3月，彼時(shí)信達(dá)生物與禮來首次達(dá)成合作，共同開發(fā)包括信迪利單抗在內(nèi)的腫瘤藥物，同年，該合作確定為三款新型腫瘤抗體。

2019年8月，雙方又將合作擴(kuò)展至糖尿病領(lǐng)域，信達(dá)生物獲授權(quán)在中國開發(fā)和商業(yè)化禮來的一個(gè)潛在全球最佳新型臨床階段糖尿病藥物。

在今年眾多場(chǎng)創(chuàng)新藥公司與MNC的合作中似乎也透露出一個(gè)信號(hào)，“MNC正在中國’買買買’”？

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2020年至今的11個(gè)月中，艾伯維在中國已經(jīng)完成了3筆大交易：

6月1日，艾伯維宣布將與北京加科思共同開發(fā)和商業(yè)化后者SHP2抑制劑的項(xiàng)目。協(xié)議約定，艾伯維將獲得加科思SHP2項(xiàng)目的獨(dú)家許可權(quán)；

6月5日，艾伯維、和鉑醫(yī)藥、荷蘭烏得勒支大學(xué)及伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合宣布就一項(xiàng)47D11中和抗體的共同開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作，通過合作艾伯維將有機(jī)會(huì)獲得該項(xiàng)目全球獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益；

9月4日，天境生物宣布與艾伯維達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)19.4億美元的合作。通過合作，艾伯維將獲得天境生物CD47單抗在大中華區(qū)以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化許可，協(xié)議約定雙方將共同負(fù)責(zé)產(chǎn)品的生產(chǎn)，全球市場(chǎng)的生產(chǎn)與供應(yīng)將由艾伯維主導(dǎo)。

觀察背后，大肆“買買買”的艾伯維正在面臨的專利懸崖或許是原因之一。 2019年，修美樂遭遇全球生物類似藥侵襲（彼時(shí)FDA批準(zhǔn)了8款阿達(dá)木單抗類似藥），開始出現(xiàn)銷售收入同比下滑，全年收入為191.69億美元，單品收入占艾伯維總營收的58%。

類似境遇的還有拜耳， 2020年半年報(bào)中，拜耳表示糖尿病藥物拜唐蘋（通用名阿卡波糖）全球銷售額下降了73.8%，同時(shí)，拜唐蘋在中國集采中標(biāo)的銷量增長(zhǎng)也無法抵消藥品降價(jià)帶來的損失。

8月17日，拜耳宣布與華領(lǐng)醫(yī)藥建立戰(zhàn)略合作，就新型糖尿病治療藥物dorzagliatin在中國達(dá)成商業(yè)合作協(xié)議。華領(lǐng)從這一筆交易最多可獲得44.8億元，而拜耳獲得該產(chǎn)品在中國獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)利，并將根據(jù)華領(lǐng)凈銷售額的一定比例獲得服務(wù)費(fèi)用。

這似乎又顯示出2.0模式的另一新特征：MNC正在認(rèn)可中國創(chuàng)新藥公司了，全球市場(chǎng)已經(jīng)在“主動(dòng)”引入中國創(chuàng)新藥了。

3.0模式：股權(quán)交易合作

百濟(jì)引進(jìn)產(chǎn)品帶來了一種新的合作模式：通過股權(quán)交易引入產(chǎn)品。

2019年11月，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成了全球腫瘤戰(zhàn)略合作關(guān)系，安進(jìn)以大約27億美元購入百濟(jì)神州股份20.5%，而百濟(jì)神州獲得安進(jìn)旗下3款藥物在中國內(nèi)地的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利，以及將與安進(jìn)在全球共同開發(fā)20款后者管線內(nèi)抗腫瘤藥物。

這筆交易讓百濟(jì)神州在全球股票市場(chǎng)上“大放異彩”，一個(gè)交易日內(nèi)股價(jià)躥升近40%，來自高瓴資本、貝克兄弟等機(jī)構(gòu)持續(xù)認(rèn)可，納斯達(dá)克數(shù)據(jù)顯示，自2020年7月13日宣布完成全球生物制藥領(lǐng)域最大股權(quán)融資以來，百濟(jì)神州股價(jià)累計(jì)漲幅超過50%。

百濟(jì)神州與安進(jìn)的股權(quán)交易昭示著百濟(jì)神州的蛻變：這個(gè)2010年才成立，拿著默沙東注資的2000萬美元一邊給藥企做技術(shù)顧問，一邊研發(fā)，如此“過活”的創(chuàng)新藥公司，已經(jīng)開始從對(duì)外授權(quán)切換至外部引入模式，通過外部引入加速擴(kuò)充管線，加速商業(yè)化階段的到來。就像百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研究和亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來所講，“我們相信未來十年將是中國制藥的黃金十年，中國制藥將逐漸完成從跟跑到領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變。”

如果說廣泛進(jìn)行的2.0模式是全球市場(chǎng)已經(jīng)主動(dòng)接受中國創(chuàng)新藥的進(jìn)入，那么3.0模式的出現(xiàn)，意味著中國創(chuàng)新藥追求“領(lǐng)跑”已經(jīng)初見端倪。

4.0模式：中國前沿技術(shù)走向全球

萬春與禮來的合作不僅帶來了新的模式——MNC注資創(chuàng)新藥企子公司，基于中國創(chuàng)新藥企前沿技術(shù)開發(fā)新的產(chǎn)品管線，更是證明中國創(chuàng)新藥企的前沿技術(shù)也在走向全球。

禮來與萬春的合作最特殊的一點(diǎn)在于，借助TPD領(lǐng)域的技術(shù)，可以將數(shù)百種與人類疾病相關(guān)但此前認(rèn)為不可成藥的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成藥物靶點(diǎn)。

該技術(shù)獲準(zhǔn)用于治療人類疾病的藥物大部分是通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的分子靶點(diǎn)而影響與靶點(diǎn)相關(guān)的信號(hào)通路或作用，進(jìn)而發(fā)揮療效。采用這一傳統(tǒng)策略發(fā)現(xiàn)的藥物和候選藥物在細(xì)胞中的主要作用靶點(diǎn)為蛋白質(zhì)，這類物質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)的重要成分，一旦出現(xiàn)異常，就會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生或進(jìn)展。值得注意的是，使用上述藥物開發(fā)策略時(shí)，與疾病相關(guān)的蛋白中僅有不到30%具有“可成藥”潛質(zhì)。因此，在多種嚴(yán)重適應(yīng)癥的治療方法開發(fā)期間，限制因素在于缺乏可成藥的蛋白靶點(diǎn)，而非對(duì)疾病本身的生物學(xué)特征缺乏了解。

萬春Seed開發(fā)的新療法將使用新型E3來誘導(dǎo)特異性蛋白降解，從而對(duì)致病蛋白或與其他療法耐藥相關(guān)的蛋白產(chǎn)生功能抑制作用，最終突破這一瓶頸。這一突破性開發(fā)策略有望令成千上萬的嚴(yán)重疾病患者明顯從中獲益，其中包括各類癌癥患者和阿爾茨海默患者。

據(jù)悉，萬春醫(yī)藥于2017年3月在美國納斯達(dá)克上市。萬春醫(yī)藥的首要化合物普那布林，是最新一代免疫抗腫瘤新藥，其全球?qū)＠Ｗo(hù)期至2036年。2020年8月，普那布林在抗腫瘤和中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）領(lǐng)域的3項(xiàng)國際多中心II、III期臨床試驗(yàn)順利完成入組。同年9月，普那布林獲得中國NMPA和美國FDA在CIN治療領(lǐng)域“突破性治療品種”雙認(rèn)定，這是該領(lǐng)域30多年以來在治療標(biāo)準(zhǔn)和臨床獲益上的首次重大突破。另外，普那布林在DC成熟、抗原遞呈與T細(xì)胞活化上具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與經(jīng)典的放（化）療和近年興起的PD-1/PD-L1/CTLA-4等聯(lián)用，有望成為腫瘤免疫治療的骨架藥物，共同構(gòu)成全面調(diào)控腫瘤免疫的“超級(jí)雞尾酒療法”，具有臨床開發(fā)前景，相關(guān)臨床研究正在中、美進(jìn)行中。

本文來源：E藥經(jīng)理人作者：Erin
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