國內首個法布雷病特效藥法布贊?上市！專家呼吁建立罕見病多方保障

6月6日，法布贊?中國上市會在北京和上海線上同步舉行，宣布中國首個法布雷病特效藥法布贊?（注射用阿加糖酶β）在國內上市，用于被確診為法布雷病（α-半乳糖苷酶A缺乏）患者的長期酶替代療法，適用于成人、8歲及以上的兒童和青少年。同時，中國初級衛(wèi)生保健...

創(chuàng)業(yè)4年的則正醫(yī)藥已經(jīng)跨越了第一個階段，從一家CRO公司轉變?yōu)橐蚤_發(fā)有專利技術的藥物轉遞系統(tǒng)（DDS）為核心的創(chuàng)新公司。則正醫(yī)藥的出現(xiàn)或許正是中國醫(yī)藥行業(yè)轉型的信號：從快速發(fā)展到瞄準某一高端領域重點突破、精細化分工。未來5年，則正醫(yī)藥將大步向前。

2020年6月1日，由山東則正醫(yī)藥技術有限公司（以下稱“則正醫(yī)藥”）主辦，山東大學、山東省千佛山醫(yī)院和山東省食品藥品檢查研究院聯(lián)合舉辦的兒童藥物研發(fā)中心啟動儀式在山東淄博舉行。這意味著兒童藥物研發(fā)中心項目正式啟動，相關各方在啟動儀式上簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議，以期合作解決兒童用藥困難，促進兒童藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)化關鍵技術的突破。

圖：兒童藥物研發(fā)中心啟動儀式現(xiàn)場

兒童用藥在全球都是一個未被滿足的臨床需求。米內網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國兒童用藥市場規(guī)模約占整個醫(yī)藥行業(yè)的5%，而我國兒童人口占比約為16.8%，兒童用藥市場遠未飽和。此外兒童產(chǎn)生藥物不良反應的比例也遠遠大于成年人。開發(fā)壁壘高、市場不成熟、投入產(chǎn)出比不高等原因導致了鮮少有企業(yè)投入兒童藥創(chuàng)新研發(fā)。

山東大學在兒童藥開發(fā)方面是國內先行者。其曾經(jīng)上市公司山大華特的實際控制人，而山大華特的子公司達因藥業(yè)是國內為數(shù)不多專注于兒童藥的制藥企業(yè)。總部位于山東淄博的則正醫(yī)藥是成立于2016年初的年輕CRO公司，專注于口服緩控釋制劑、兒童制劑、改良型新藥的開發(fā)。山東大學為何會選擇則正醫(yī)藥作為合作伙伴？雙方如何實現(xiàn)強強聯(lián)合？年輕的則正醫(yī)藥又為何選擇兒童藥作為專注領域之一呢？

01、中國不缺一個“則正制藥”

入局兒童藥領域，是則正醫(yī)藥創(chuàng)始人、總經(jīng)理賀敦偉從創(chuàng)業(yè)伊始就定好的方向。

則正醫(yī)藥創(chuàng)始人、總經(jīng)理賀敦偉

2019年跨國藥企研發(fā)投入TOP10出爐，這家排名連續(xù)多年下滑，今年跌出前十

6月9日，“FierceBiotech”公布了2019年研發(fā)投入最多的10大藥企名單。而近幾年國內藥企在研發(fā)投入上也有所加大，恒瑞的研發(fā)投入占比已經(jīng)達到16%。但這些國際巨頭依然是中國醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展的標桿。 雖然2019年FDA批準的新分子實體比起2018年創(chuàng)紀錄的59款少了11個...

2015年下半年，在強生、GSK兩家外資藥企工作了11年的“80后”賀敦偉覺得是時候實現(xiàn)自己從小定下的創(chuàng)業(yè)夢了。而此時的國內醫(yī)藥行業(yè)正風起云涌，臨床試驗自查核查（業(yè)內稱“722風暴”）撕開了臨床試驗數(shù)據(jù)不規(guī)范的冰山一角，倒逼國內企業(yè)重新出發(fā)。緊接著2015年8月，國務院重磅文件《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（又稱“44號文”）開啟了醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新的新時代。

盡管擁有研發(fā)管理、收購并購、外部創(chuàng)新等綜合經(jīng)驗，賀敦偉并沒有匆匆忙忙“趕時髦”去做創(chuàng)新藥。他在國內做了長達半年時間的調研，尋找中國制藥行業(yè)痛點。“國內的大普藥還是非常多，大部分企業(yè)處在一個低端競爭環(huán)境中，更多是從市場角度設計產(chǎn)品，很少有人從臨床需求、減少患者痛苦、增加患者用藥便利性等角度去解決問題。”賀敦偉接受E藥經(jīng)理人專訪時表示。

則正醫(yī)藥由此確認了口服緩控釋制劑、兒童制劑、改良型新藥的研發(fā)方向。在他看來，高端緩控釋制劑對于長期服藥的慢病患者是一個福音，但國內整體制劑水平甚至不如印度，而兒童藥更是長期缺少關注的一大領域，探索兒童藥領域的藥物傳遞系統(tǒng)和制劑創(chuàng)新，對解決兒童用藥依從性和安全性會大有助益。

同時賀敦偉發(fā)現(xiàn)，中國制藥行業(yè)整個研發(fā)體系的全鏈條管理是最欠缺的，包括科研立項、質量管理、合規(guī)性、臨床試驗設計等方面與國際差距很大。“我關注的是中國制藥行業(yè)追趕國際企業(yè)的差距，而這個差距需要則正這樣的公司來完成。中國不缺一個則正‘制藥’，缺的是體系化的研發(fā)服務。”這也是為何則正將創(chuàng)業(yè)第一站選在山東，山東擁有非常多的制藥企業(yè)，但藥企整體研發(fā)實力與市場地位不對等，反過來說，對研發(fā)的需求旺盛。

則正，取自尚書“木從繩則正”，意思是木頭要有墨線才能裁得筆直，寓意要提供“高標準”的研發(fā)服務。為了使公司研發(fā)服務體系與國際大藥企對接，則正醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)之初就定下了“一邊培育本土人才，一邊引進以美國和印度制劑人員為主的海外人才”的整體人才戰(zhàn)略。公司股東、管理層等多數(shù)來自強生/楊森、葛蘭素史克、費森尤斯、ALZA、皮爾法伯、默克、輝瑞等跨國企業(yè)。

截至目前，則正醫(yī)藥已經(jīng)在山東淄博和上海嘉定建了1800平方米和800平方米實驗室，正在濟南籌建2500平米、在上海擴建至10000平米實驗室。山東事業(yè)部分別與2018年7月、8月和11月通過了強生、費森尤斯卡比質量體系審計和CFDI現(xiàn)場核查（一致性評價）。

“CRO行業(yè)不是包工頭，不能靠人海戰(zhàn)術，真正助力中國制藥行業(yè)騰飛，那就需要更高端的人才。”這也是賀敦偉從一開始就招聘跨國藥企研發(fā)中心的高端人才，甚至是招聘印度美國等外籍人員作為核心團隊，同時創(chuàng)造一個兼容并包的企業(yè)文化也是賀敦偉的追求。

02、步入快車道：成為全球DDS領導者

前五年，賀敦偉給則正定下的目標是助力中國制藥行業(yè)與國際接軌。接下來五年，則正醫(yī)藥將更加犀利向前，“瞄準城墻的一個角進攻”，聚焦自身核心優(yōu)勢，開發(fā)有專利技術的藥物轉遞系統(tǒng)（DDS）。“就像美國ALZA公司一樣，幾十年來專注于開發(fā)滲透泵技術，多年之后才又開發(fā)透皮給藥技術。”

截至2020年5月，則正醫(yī)藥有12個項目被CDE受理，3個產(chǎn)品獲批通過一致性評價。公司已完成正式BE超過20個，其中緩控釋項目5個。“前三年我們是悶聲做研發(fā)，用普通制劑研發(fā)和一致性評價來打基礎、培養(yǎng)團隊，讓行業(yè)更了解我們。從2020年開始，我們要步入發(fā)展的快車道。”賀敦偉表示，從2018年開始，則正醫(yī)藥一致性評價的訂單已經(jīng)僅剩10%左右，其他全部是口服緩控釋和一些兒童制劑。

則正醫(yī)藥的目標是成為DDS全球著名領導者，通過推出全球領先的新藥技術平臺，賀敦偉稱其為“可以列入教科書的藥物研發(fā)技術平臺”，從一家以承接客戶市場需求為主的CRO公司，轉變?yōu)橐蚤_發(fā)能解決患者未被滿足需求的DDS為主的創(chuàng)新型特色服務公司。

而則正醫(yī)藥在DDS領域已經(jīng)有所斬獲。則正醫(yī)藥新加入的首席科學家Dr.Der-Yang Lee曾任FDA CMC審評員，也是強生院士之一，為美國制藥界公認的藥物傳遞系統(tǒng)研發(fā)領導者之一。2020年3月，則正醫(yī)藥已經(jīng)就某產(chǎn)品的中國大陸權益與國內藥企達成了一項合作，里程碑付款接近3000萬，上市后的收益不多于5億元。

賀敦偉表示，則正醫(yī)藥已經(jīng)進入第二個五年計劃。未來5年一方面會在資本市場有所行動，另一方面會把上海做成總部運營中心，計劃明年擴建到1萬平方米的場地，搭建高端制劑平臺和中試平臺。把山東濟南和山東淄博分別打造成臨床運營中心和兒童藥物研發(fā)中心，同時會籌劃在美國新澤西建立辦事處，負責美國申報，團隊將從目前的100人左右擴建到800~1000人。則正醫(yī)藥將朝著更加國際性的研發(fā)公司出發(fā)。

隨著服務規(guī)模的擴大和深入，也是為了在DDS領域探索更深入，則正醫(yī)藥也正在布局從一期到三期的全流程臨床CRO綜合服務。不久前剛加入則正醫(yī)藥任臨床醫(yī)學總監(jiān)的高培君曾在強生、西安楊森等跨國藥企負責醫(yī)學事務與臨床研究，且擁有豐富的兒童藥醫(yī)學和臨床研究經(jīng)驗，她的加入將助力則正醫(yī)藥在兒童藥制劑開發(fā)以及全鏈條的臨床研究服務方面更上一個臺階。

則正醫(yī)藥任臨床醫(yī)學總監(jiān)的高培君

“我很慶幸在則正醫(yī)藥蒸蒸日上的早期階段加入這個團隊，我希望在目前則正藥學研究核心競爭力的基礎上，加強臨床試驗設計和運營管理能力。同時我也希望從則正這個年輕開放的平臺中獲得創(chuàng)新思維。”高培君表示。

03、兒童藥開發(fā)世界難題

則正醫(yī)藥在研發(fā)體系方面的高標準、國際化正是山東大學、山東省千佛山醫(yī)院等將其作為合作伙伴的主要原因。“兒童藥開發(fā)是一個世界級難題，中國和世界的差距并不大，大家面臨著相同的困境。”山東大學臨床藥學系主任、山東省兒童藥物臨床評價與研發(fā)工程技術研究中心主任趙維教授在活動現(xiàn)場接受E藥經(jīng)理人專訪時表示。

山東大學臨床藥學系主任、山東省兒童藥物臨床評價與研發(fā)工程技術研究中心主任趙維教授

從另一個角度說，各方面利好政策都在匯聚的兒童藥市場，目前還是一片藍海，提前布局兒童藥，也就擁有了后來者無可比擬的先發(fā)優(yōu)勢。

具體如何實行？據(jù)趙維教授介紹，兒童藥開發(fā)的主要障礙是降低兒童臨床試驗的技術難度，使兒童臨床試驗可快速做。由于兒童受試者保護等原因，兒童藥臨床試驗不存在健康受試者，只能在患者身上做試驗，且兒童的服藥依從性、取血量等都會受到限制。

作為歐盟藥監(jiān)局兒科藥物評審委員會和定量藥理委員會常務委員與評審專家，趙維擔任著歐盟兒童新藥審評工作。據(jù)趙維介紹，歐盟頒布的《兒科藥品管理條例》要求，所有新藥申請的同時必須向兒科藥物評審委員會提交兒童藥物研發(fā)計劃。同時，兒童新適應證、新處方、新劑型的補充申請也必須包括兒童用藥研制計劃。這樣可以強制藥企每開發(fā)一個新藥，必須同步做兒童用藥研究。與此同時，歐盟的法規(guī)也給了兒童用藥企業(yè)相應的“紅利”，比如市場獨占期和數(shù)據(jù)保護期。

歐盟《兒科藥品管理條例》出臺前后，每年獲批的兒童藥數(shù)量呈幾何級增長。數(shù)據(jù)顯示，過去10年，有專門的兒童藥立法的歐洲和美國新獲批的兒童藥和適應證多達200個，日本達50個。而中國由于沒有法律強制要求，兒童藥研發(fā)數(shù)目上尚沒有明顯的數(shù)字增長。

“加快兒童用藥立法”每年都是兩會熱點話題。2014年“六一”兒童節(jié)前夕，原國家衛(wèi)生計生委等六部委簽發(fā)了《關于保證兒童用藥的若干意見》，此后國家政策從審批、流通、使用等各個環(huán)節(jié)鼓勵企業(yè)投入兒童藥研發(fā)。趙維透露，山東大學、北京大學、北京兒童醫(yī)院等做的中國兒童用藥立法調研項目已經(jīng)完畢，提交給國家衛(wèi)健委與國務院相關部門。兒童用藥立法的時機正在趨于成熟。  

2015年以來，山東大學與北京兒童醫(yī)院等多家單位聯(lián)合，為進一步加強兒童新藥臨床評價體系建設，申請了國家重大新藥創(chuàng)制“兒童臨床試驗優(yōu)化設計平臺”，提升臨床評價兒童藥物的能力，為兒童常見病、兒童重大病和兒童罕見病建立示范性的兒童新藥臨床評價技術平臺。該技術平臺與則正醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗相結合，將為中國致力于兒童藥開發(fā)的企業(yè)搭建平臺。據(jù)悉，定量藥理模型等技術在成人臨床試驗中應用很廣，但用在兒童身上需要進行技術方案的優(yōu)化，根據(jù)兒童特點，進行重新設計。這才是該平臺的主要壁壘所在。

目前，該平臺已經(jīng)開展了60多項臨床項目，其中15個藥物首次完成國內兒童藥代動力學、有效性和安全性研究，幫助企業(yè)拿到中國藥監(jiān)局及歐盟藥監(jiān)局將近10個臨床批件，還有產(chǎn)品已經(jīng)通過該技術平臺免臨床直接上市。“這套體系完全適用于歐洲和中國的兒童藥物審評審批的要求。”趙維說。  

臨床試驗基地的拓展是兒童藥臨床試驗的重要一環(huán)。除了基地拓展，則正醫(yī)藥臨床部總監(jiān)高培君表示則正醫(yī)藥還將致力于搭建臨床試驗網(wǎng)絡，優(yōu)化整個臨床試驗服務進程。尤其是對于兒童疾病或罕見病這類受試者并不多的疾病，一家基地的患者數(shù)量或許有限，但聯(lián)合多個基地的力量，一方面便于統(tǒng)籌資源，避免重復投入，一方面也能聯(lián)合各個基地的優(yōu)勢。“單單依靠一個site的力量是不夠的，利用多個基地優(yōu)化流程，將取得更好的效果。”

對于未來臨床試驗服務的拓展，以及提供兒童藥臨床試驗服務，高培君表示則正醫(yī)藥未來是這樣計劃的：“首先是建立一支覆蓋臨床試驗一站式綜合服務的專業(yè)團隊，其次未來3年需要拓展10家以上的藥物臨床試驗基地合作伙伴，同時搭建起臨床研究網(wǎng)絡，包括但不限于與互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)合作。最后在資質標準化上也要進一步提升，除了我們本身符合國內GCP之外，我們也能夠符合歐盟和FDA的認證，從而為客戶提供中美雙報的項目服務。”

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