授權(quán)合作是新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈中非常重要的環(huán)節(jié)，License in 項(xiàng)目可以彌補(bǔ)企業(yè)產(chǎn)品線短板，豐富企業(yè)產(chǎn)品管線，而 License out 項(xiàng)目可以將企業(yè)研發(fā)成果順利推入更廣的市場(chǎng)，或者利于企業(yè)整合業(yè)務(wù)。

今年新冠疫情全球肆虐，但國(guó)內(nèi)外藥企間的授權(quán)合作似乎并未受到影響。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至 11 月 11 日，2020 年大約有 40 余個(gè) License in 項(xiàng)目，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于 License out 項(xiàng)目的數(shù)量（約 20 余個(gè)）。

我國(guó)藥品研發(fā)實(shí)力增強(qiáng)，

License out 項(xiàng)目激增

自 2007 年 3 月，微芯生物將西達(dá)本胺在中國(guó)以外的全球開(kāi)發(fā)權(quán)益授權(quán)給美國(guó) HUYA 公司以來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新藥逐漸得到國(guó)際認(rèn)可，自主研發(fā)產(chǎn)品授權(quán)給海外發(fā)達(dá)國(guó)家的案例也漸漸多起來(lái)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020 年至今國(guó)內(nèi)已有超過(guò) 20 個(gè) License out 項(xiàng)目（詳見(jiàn)下表），主要涉及恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百達(dá)藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、基石藥業(yè)等國(guó)內(nèi)知名藥企，其中恒瑞醫(yī)藥占 3 個(gè)，信達(dá)生物占 2 個(gè)。這些 License out 項(xiàng)目主要發(fā)生在 2020 年下半年，授權(quán)產(chǎn)品主要是單特異性抗體和化藥，適應(yīng)癥覆蓋腫瘤、眼科疾病和自身免疫系統(tǒng)疾病。

2020 年國(guó)內(nèi)企業(yè) License-out 項(xiàng)目情況

（截至 2020 年 11 月 11 日）

創(chuàng)新藥一哥實(shí)力不減，一年 3 個(gè)藥品出海

卡瑞利珠單抗、馬來(lái)酸吡咯替尼和 SHR-1701 在韓國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售權(quán)授權(quán)給韓國(guó)的 Crystal Genomics 公司、HLB Life Science Co., Ltd. 公司和東亞公司，而這三個(gè)授權(quán)項(xiàng)目的交易總額分別為 0.8775 億美元、1.057 億美元、1.3927 億美元。

這三個(gè)的產(chǎn)品中，卡瑞利珠單抗和馬來(lái)酸吡咯替尼已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市，而且卡瑞利珠單抗僅今年就斬獲了三個(gè)新適應(yīng)癥，遞交了兩個(gè)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。SHR-1701 為恒瑞自主研發(fā)的靶向程序性死亡配體 1（PD-L1）/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βII 型受體（TGF-βRII）的雙特異性抗體，目前在國(guó)內(nèi)已被批準(zhǔn)臨床，用于治療晚期惡性腫瘤。

多款國(guó)產(chǎn)生物類似物成功出海

近年來(lái)，我國(guó)生物類似藥市場(chǎng)正處于飛速發(fā)展的時(shí)期，尤其是在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局加快了藥物研發(fā)審批的流程后，國(guó)內(nèi)布局生物類似藥的企業(yè)已經(jīng)快達(dá)到 180 家，近 400 個(gè)藥物，主要靶點(diǎn)包括 CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL、HER2 等，涉及利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗等 50 余款原研藥物。值得一提的是，今年 7 月復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗喜獲歐盟批準(zhǔn)，并順利在海外上市。

為了加速國(guó)產(chǎn)生物類似物在海外的上市進(jìn)程，1 月 14 日，信達(dá)生物將 IBI305（即貝伐珠單抗）在美國(guó)和加拿大的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給 Coherus，據(jù)悉這筆交易首付款、里程碑付款達(dá) 4500 萬(wàn)美元。7 月 17 日，百奧泰生物將 BAT2506(即戈利木單抗）在俄羅斯及其他獨(dú)聯(lián)體國(guó)家的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給 Pharmapark。而復(fù)宏漢霖更是厲害，3 月份將 HLX02（曲妥珠單抗）在阿根廷、烏拉圭及巴拉圭就腫瘤治療開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家許可給 Mabxience，10 月份又將 HLX04（貝伐珠單抗）用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 (wAMD) 等眼科疾病在全球范圍內(nèi)的監(jiān)管類開(kāi)發(fā)、制造和上商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家授權(quán)給 Essex Bio-Investment Limited。

以國(guó)產(chǎn)三代 EGFR-TKI 阿美替尼、艾維替尼為代表的多款化藥走出中國(guó)

2020 年 3 月，豪森藥業(yè)的阿美替尼早于艾維替尼在國(guó)內(nèi)獲批，成為繼阿法替尼之后，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的第二款三代 EGFR-TKI，同時(shí)也是首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)三代 EGFR-TKI。不過(guò)豪森藥業(yè)和艾森醫(yī)藥已分別于今年 7 月和 5 月將這兩款國(guó)產(chǎn)三代 EGFR-TKI 的海外權(quán)益授權(quán)給了 EQRx 公司和 Sorrento 。

此外，還有多款我國(guó)自主研發(fā)的化學(xué)新藥的海外權(quán)益被授權(quán)給國(guó)外企業(yè)。2 月，貝達(dá)藥業(yè)獨(dú)家授權(quán) EyePoint 以局部注射方式開(kāi)發(fā)酪氨酸激酶抑制劑 Vorolanib (CM082) 來(lái)治療 w-AMD 等眼部疾病。5 月，百濟(jì)神州將其 BTK 抑制劑澤布替尼在以色列的代理分銷權(quán)獨(dú)家授權(quán)給 Medison 公司。6 月，加科思將其 SHP2 產(chǎn)品組合獨(dú)家許可給艾伯維。7 月，葆元醫(yī)藥將其下一代 ROS1/NTRK 抑制劑 taletrectinib 在韓國(guó)市場(chǎng)的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給 NewG Lab Pharma。11 月，復(fù)星醫(yī)藥以 4.4 億美元的價(jià)格將其 B 細(xì)胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）抑制劑 FCN-338 在中國(guó)大陸、香港及澳門特別行政區(qū)外的所有國(guó)家及地區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給禮來(lái)。

除了上述提及的授權(quán)項(xiàng)目，天境生物和艾伯維就 CD47 單抗 lemzoparlimab 達(dá)成的授權(quán)交易更是值得行業(yè)關(guān)注。這項(xiàng)交易金額高達(dá)近 20 億美元，創(chuàng)下中國(guó)創(chuàng)新藥企對(duì)外授權(quán)轉(zhuǎn)讓的新高。而且臨床研究初步結(jié)果顯示，lemzoparlimab 與癌細(xì)胞有極強(qiáng)的結(jié)合力，且同時(shí)能將對(duì)紅細(xì)胞的影響降至最低。

License in 模式方興未艾，

抗腫瘤新藥仍是主力軍

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前 2020 年至少有 40 余項(xiàng) License in 項(xiàng)目（詳見(jiàn)下表），主要圍繞著抗腫瘤新藥、眼科疾病、COVID-19、自身免疫性疾病等，涉及的國(guó)內(nèi)企業(yè)有百濟(jì)神州、極目生物、復(fù)星醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥等。

2020 年國(guó)內(nèi)企業(yè) License-in 項(xiàng)目情況

（截至 2020 年 11 月 11 日）

新冠疫情催生 COVID-19 疫苗研發(fā)，企業(yè)合作激增

受新冠疫情的影響，用于預(yù)防 COVID-19 的疫苗成為企業(yè)研發(fā)的新方向，這也進(jìn)一步加速我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)與海外企業(yè)之間的合作。

3 月份，復(fù)星醫(yī)藥與 BioNTech 達(dá)成合作，獲得后者基于其專有的 mRNA 技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的、針對(duì) COVID-19 的疫苗產(chǎn)品在中國(guó)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、商業(yè)化許可權(quán)，交易金額高達(dá) 8500 萬(wàn)美元。值得一提的是，輝瑞與 BioNTech 合作研發(fā)的 mRNA 新冠疫苗在三期臨床試驗(yàn)的首次中期有效數(shù)據(jù)證明了超過(guò) 90% 的有效性，高于預(yù)期，這一消息引起復(fù)星醫(yī)藥股票漲停。而且，近日復(fù)星醫(yī)藥獲許可的 mRNA 疫苗 BNT162b2 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲 CDE 受理，擬主要用于 18-85 歲人群預(yù)防新型冠狀病毒肺炎。

8 月，康泰生物與阿斯利簽署中國(guó)內(nèi)地市場(chǎng)獨(dú)家授權(quán)合作框架協(xié)議，通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓推進(jìn)阿斯利康與牛津大學(xué)合作的腺病毒載體新冠疫苗 AZD1222 在中國(guó)內(nèi)地市場(chǎng)的研發(fā)、生產(chǎn)、供應(yīng)和商業(yè)化。

此外，和鉑醫(yī)藥、君實(shí)生物、三葉草生物、艾棣維欣等公司也分別與不同的公司達(dá)成了關(guān)于新冠病毒疫苗或抗體的合作。

抗腫瘤新藥仍是 License in 的主力軍

從治療領(lǐng)域看，授權(quán)產(chǎn)品主要用于治療腫瘤，包括化藥、單特異性抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

引進(jìn)的化藥作用靶點(diǎn)包括 CDK4/6、BTK、MET 等，其中嘉和生物和先聲藥業(yè)分別從 G1 Therapeutics 引進(jìn)一款 CDK4/6 抑制劑 lerociclib 和 trilaciclib（lerociclib 開(kāi)發(fā)用于與某些類型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向療法聯(lián)合使用，trilaciclib 用于改善癌癥患者化療預(yù)后的創(chuàng)新藥）。

單特異性抗體的作用靶點(diǎn)包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 等，其中貝達(dá)藥業(yè)和百濟(jì)神州分別從 Agenus 公司和 BioAtla 公司引進(jìn)一款 CTLA-4 抑制劑 zalifrelimab 和 BA3071。而雙特異性抗體和三特異性抗體可結(jié)合多個(gè)靶點(diǎn)從而介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)除了自主研發(fā)，也從外企引進(jìn)，如再鼎醫(yī)藥從再生元引進(jìn)靶向 CD20 和 CD3 的雙特異性抗體 REGN1979，開(kāi)拓藥業(yè)和澤璟制藥分別從 Gensun Biopharma Inc 引進(jìn)靶向 PD-L1/TGF-β的雙特異性抗體 GS19 和三特異性抗體 ZGGS001。

ADC 是近年來(lái)抗體藥物領(lǐng)域研究的新方向，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn) 10 款 ADC，而國(guó)內(nèi)僅批準(zhǔn)了維布妥昔單抗和恩美曲妥珠單抗這兩款 ADC。2020 年約有 4 家企業(yè)從外企引進(jìn) ADC，即賽生醫(yī)藥從 Tarveda Therapeutics 引進(jìn)微型藥物偶聯(lián)物 PEN-866（2020/03），齊魯制藥從 Sesen bio 引進(jìn) EpCAM 靶向免疫毒素藥物 Vicineum（2020/07），華東醫(yī)藥從 ImmunoGen 引進(jìn) FRα靶向 ADC 藥物 Mirvetuximab Soravtansine（2020/10），基石藥業(yè)從 LCB 引進(jìn) ROR1 靶向 ADC 藥物 LCB71（2020/10）。 

此外，值得一提的是，我國(guó)企業(yè)還從外企引進(jìn)了 2 款溶瘤病毒產(chǎn)品。1 月份，普米斯生物從芬蘭的 TILT Biotherapeutics 引進(jìn) TILT-123，該藥是一種人類 5/3 嵌合腺病毒，僅能選擇性地在大多數(shù)人類腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并起到溶瘤作用。2020 年 5 月，天士力醫(yī)藥從 Takara Bio 公司引進(jìn)一款溶瘤病毒產(chǎn)品 C-REV，該產(chǎn)品是一種 1 型單純皰疹病毒（HSV-1）減毒菌株，可在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制并分解腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)損壞正常細(xì)胞，目前被開(kāi)發(fā)用于治療胰腺癌和黑色素瘤。 

眼科領(lǐng)域一片藍(lán)海，國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛布局

近年來(lái)，人口老齡化、電子產(chǎn)品廣泛使用、用眼不當(dāng)?shù)纫蛩厥沟脟?guó)內(nèi)各類眼病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，眼部感染、結(jié)膜炎、黃斑變性、干眼癥、近視等眼部疾病發(fā)病率增加顯著。數(shù)據(jù)顯示，2013 ~ 2017 年我國(guó)眼科診療市場(chǎng)規(guī)模由 467 億元增長(zhǎng)至 866 億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為 16.7%。

除了國(guó)內(nèi)眼科領(lǐng)域的龍頭企業(yè)如愛(ài)爾眼科、歐普康視和愛(ài)博醫(yī)療，國(guó)內(nèi)其他企業(yè)也開(kāi)始該領(lǐng)域。1 月份，歐康維視獲得 EyePoint Pharmaceuticals 公司 9％ DEXYCU?（地塞米松眼內(nèi)懸液）在中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣用于治療眼科手術(shù)后炎癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。8 月份，致力于眼科新療法的極目生物從美國(guó) Eyenovia 公司引進(jìn)治療進(jìn)展性近視的創(chuàng)新療法 MicroPine 以及治療老視（又稱「老花眼」）的創(chuàng)新療法 MicroLine。10 月份，兆科眼科與 Nevakar, Inc 訂立一份獨(dú)家特許經(jīng)營(yíng)協(xié)議，獲得后者緩減兒童近視加深藥物 NVK-002 在中國(guó)、中國(guó)香港、中國(guó)澳門、中國(guó)臺(tái)灣、南韓及東南亞地區(qū)其他國(guó)家內(nèi)開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)生產(chǎn)的權(quán)利。

除了上述國(guó)內(nèi)企業(yè)與國(guó)外企業(yè)間的項(xiàng)目授權(quán)交易，2020 年國(guó)內(nèi)企業(yè)之間也發(fā)生了多項(xiàng)授權(quán)交易，如翰森制藥獲得了拓臻生物 BCR-ABL 蛋白別構(gòu)抑制劑 TRN-000632 在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，麗珠醫(yī)藥獲得同源康醫(yī)藥一款 ROS1/NTRK/ALK 多激酶小分子抑制劑在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，君實(shí)生物獲得志道生物授權(quán)在全球范圍內(nèi)對(duì) IL-2 藥物（LTC002）進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化并使用相關(guān)專利技術(shù)的獨(dú)占許可，上海醫(yī)藥獲得亦諾微醫(yī)藥溶瘤病毒 MVR-T3011 在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

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