11 月19 日，NMPA 最新批件顯示，貝達(dá)藥業(yè) 1 類新藥鹽酸恩莎替尼（CXHS1800045，CXHS1800046）獲批上市，成為國產(chǎn)首個(gè)自主開發(fā)的 ALK 抑制劑。

首個(gè)國產(chǎn) ALK 抑制劑，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異

鹽酸恩莎替尼（X-396）是貝達(dá)藥業(yè)及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同開發(fā)的全新的、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的新一代 ALK 抑制劑。相對(duì)于克唑替尼，恩莎替尼多了一個(gè)與 ALK 結(jié)合形成的氫鍵。

鹽酸恩莎替尼作用機(jī)理（來源貝達(dá)官網(wǎng)）

2018 年 12 月 26 日，恩莎替尼申報(bào)上市獲 NMPA 受理，適用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

此次鹽酸恩莎替尼申報(bào)藥品注冊(cè)依據(jù)的是「評(píng)價(jià) X-396 膠囊治療克唑替尼耐藥的 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌患者療效和安全性的Ⅱ期單臂、多中心臨床研究」，研究結(jié)果顯示鹽酸恩莎替尼對(duì)克唑替尼耐藥的 ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌患者具有良好的療效和安全性。

根據(jù) 2019 年 10 月發(fā)表在《柳葉刀-呼吸病學(xué)》的一項(xiàng)旨在評(píng)估恩沙替尼在經(jīng)克唑替尼治療失敗的 ALK（+）非小細(xì)胞肺癌患者中的療效及安全性的多中心、II 期臨床研究結(jié)果，在 147 例具有靶病灶的患者中，ORR 為 52%，DCR 為 93%，中位 PFS 達(dá)到 9.6 個(gè)月。同時(shí)，恩沙替尼還展現(xiàn)了良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，在 40 例具有可供評(píng)估的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的患者中，ORR 達(dá)到 70%，DCR 為 93%，DOR 為 8.6 月，整體療效和顱內(nèi)療效均顯示出良好的持續(xù)性結(jié)果。

此外，恩沙替尼用于一線治療 ALK 陽性 NSCLC 患者的全球多中心 III 期臨床（eXalt3）目前也已完成數(shù)據(jù)鎖定，并由擔(dān)任臨床試驗(yàn) PI 的 Lena Horn 教授于 2020 年 8 月的 WCLC Presidential Symposium 上首次公布。結(jié)果顯示，在入組的 290 例 ALK 陽性 NSCLC 患者中，恩沙替尼的完全緩解率為 14%（vs 克唑替尼 6%），總有效率為 75%（vs 克唑替尼 67%），中位 PFS 為 25.8 月（vs 克唑替尼 12.7 月），顱內(nèi)有效率為 64%（vs 克唑替尼 21%）。

 

恩莎替尼還于 2017 年 12 月在美國啟動(dòng)「ALK 陽性晚期惡性黑色素瘤」2 期臨床研究，是全球首個(gè) ALK 抑制劑治療黑色素瘤的臨床研究，如成功將有望以「孤兒藥」獲批上市。另有「非霍奇金淋巴瘤」適應(yīng)癥在研。在研適應(yīng)癥全球及國內(nèi)狀態(tài)如下圖所示。遺憾的是，由于中期分析評(píng)估療效未達(dá)預(yù)期，20年6月貝達(dá)主動(dòng)暫停了「ROS1陽性NSCLC」適應(yīng)癥的臨床II期研究。

來源：Insight數(shù)據(jù)庫 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

對(duì)于恩莎替尼的市場(chǎng)發(fā)展，丁列明顯得信心十足。「恩莎替尼有信心做到埃克替尼第二，續(xù)寫下一個(gè)埃克替尼的故事」。

全球 5 款 ALK 抑制劑，國內(nèi)上市 3 款

目前 FDA 獲批的一線治療 ALK 融合的 TKI 抑制劑主要有：一代 ALK-TKI: 輝瑞的克唑替尼（crizotinib），二代 ALK-TKI：諾華的賽瑞替尼 (ceritinib) 和羅氏的阿來替尼 (alectinib)。二代的 ALK-TKI 布加替尼 (brigatinib) 已被 FDA 獲批用于治療既往克唑替尼治療失敗的 ALK 突變的 NSCLC 患者，但目前也在開展與克唑替尼頭對(duì)頭比較的 1 線 phaseIII 研究 ALTA-1L 研究。三代的ALK-TKI 勞拉替尼（Lorlatinib）獲FDA批準(zhǔn)用于治療 ALK 融合基因陽性的不可切除的晚期和/或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌。

其中，已在國內(nèi)獲批上市的ALK抑制劑包括克唑替尼（2013 年 1 月獲批）、塞瑞替尼（2018 年 5 月獲批）和阿來替尼（2018 年 8 月獲批）。克唑替尼和阿來替尼用于 ALK 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的治療，塞瑞替尼用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的治療。

克唑替尼、塞瑞替尼均于 2018 年 10 月國家抗癌藥談判進(jìn)入乙類全國醫(yī)保，降價(jià)后年費(fèi)用分別為 16-19 萬、21.7 萬。阿來替尼于2018年8月獲批后，次年即通過談判進(jìn)入乙類醫(yī)保。公開數(shù)據(jù)顯示，2017 年克唑替尼銷售額 1.8 億元。

勞拉替尼和布加替尼暫未在國內(nèi)上市，兩者均處于臨床III期。

根據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，2015 年中國肺癌患者 73.3 萬，且以 2%-3% 的年增長(zhǎng)率增加。相關(guān)資料顯示：中國肺癌患者中，85% 是非小細(xì)胞肺癌，其中 EGFR 基因突變比例為 28.20%，KRAS 突變比例為 6.00%，ALK 為 5.60%，ROS1 為 1.90%。以此類推，2019 年 ALK 抑制劑的目標(biāo)人群約 5 萬人。有券商分析師根據(jù)年費(fèi)用、目標(biāo)人群估算 ALK 抑制劑年銷售規(guī)模將在 100 億元左右。

正因?yàn)槿绱耍?/span>達(dá)對(duì)恩莎替尼給予厚望，希望其成為下一個(gè)「埃克替尼」，緩解單品支撐業(yè)績(jī)問題，給貝達(dá)藥業(yè)帶來新的業(yè)績(jī)驅(qū)動(dòng)。

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