目前這些已經(jīng)在中國上市的PD-(L)1產(chǎn)品銷量如何？誰能夠用什么方式完成藥價談判進(jìn)入醫(yī)保？各家適應(yīng)癥的拓展是什么策略？海外市場每家的布局情況如何？進(jìn)入診療指南最多的是誰？本文將全方位解讀。

 

PD-(L)1大戰(zhàn)已經(jīng)進(jìn)入到白熱化！任何風(fēng)吹草動都會朝著商戰(zhàn)的方向去聯(lián)想，就連君實(shí)最近因自媒體文章引發(fā)的討論，也被一些關(guān)注者懷疑，是不是競爭對手為了接下來的藥價談判制造的輿論。是非曲直自有公理，風(fēng)月八卦不影響中國患者在PD-(L)1類藥物的使用上，在全球范圍內(nèi)占據(jù)先機(jī)。

 

按照公開的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球共有10個PD-(L)1藥物獲批，除了賽諾菲和默克/輝瑞的兩個產(chǎn)品外，8個在中國已上市，其中有四個來自MNC，四個來自本土藥企。更重要的是，目前還有還有超50個PD-(L)1類藥物在研。盡管產(chǎn)業(yè)界預(yù)判并不是所有的在研產(chǎn)品都能夠最終上市，但是這條賽道的擁擠程度已經(jīng)可見一斑。

 

全球及中國已上市PD-(L)1藥物

商品名	英文名	中文名	國內(nèi)上市年	上市許可持有人	醫(yī)保情況
Keytruda	pembrolizumab	帕博利珠單抗	2018	默沙東	2020年醫(yī)保形式審查名單
Opdivo	Nivolumab	納武利尤單抗	2018	BMS	2020年醫(yī)保形式審查名單
Tecentriq	atezolizumab	阿替利珠單抗	2020	羅氏	2020年醫(yī)保形式審查名單
Imfinzi	durvalumab	度伐利尤單抗	2019	AZ	2020年醫(yī)保形式審查名單
Bavencio	avelumab	阿維魯單抗	暫未	默克雪蘭諾/輝瑞	—
Libtayo	Cemiplimab	西米普利單抗	暫未	賽諾菲	—
拓益	Toripalimab	特瑞普利單抗	2019	上海君實(shí)	2020年醫(yī)保形式審查名單
達(dá)伯舒	Sintilimab	信迪利單抗	2018	信達(dá)生物	2019年醫(yī)保談判
艾瑞卡	Camrelizumab	卡瑞利珠單抗	2019	蘇州盛迪亞/恒瑞	2020年醫(yī)保形式審查名單
百澤安	Tislelizumab	替雷利珠單抗	2019	百濟(jì)神州	2020年醫(yī)保形式審查名單

數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫

 

由此，國內(nèi)醫(yī)藥制造行業(yè)對PD-(L)1卻彌漫著另一種悲觀的看法，高水平重復(fù)性建設(shè)讓集中采購或醫(yī)保談判降價提供足夠的砍價標(biāo)的，未來市場競價壓力大，降價幅度也大，千億市場是沒戲的了。

 

話雖如此，國產(chǎn)已上市的PD-(L)1都有望在上市三年內(nèi)實(shí)現(xiàn)年度十億銷售額，如此高回報也讓行業(yè)眼紅。

 

那么目前這些已經(jīng)在中國上市的PD-(L)1產(chǎn)品，銷量如何？誰能夠用什么方式完成藥價談判進(jìn)入醫(yī)保？各家適應(yīng)癥的拓展是什么策略？海外市場每家的布局情況如何？進(jìn)入診療指南最多的是誰？本文將全方位解讀。

 

01.恒瑞領(lǐng)跑適應(yīng)癥拓展，非小細(xì)胞肺癌成為各大PD-(L)1的兵家必爭的適應(yīng)癥

 

免疫療法即通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的方式已被證實(shí)可以用于所有的實(shí)體腫瘤，其中，PD-(L)1免疫療法（immunotherapy）被視為近年來的重磅炸彈，美國前總統(tǒng)都要稱贊的抗癌神藥，市場分析師曾樂觀認(rèn)為“2030年中國的PD-(L)1市場規(guī)模將接近千億元”。

 

作為傳說中的神藥，這種旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-(L)1信號通路使癌細(xì)胞死亡的抗癌新方式，已經(jīng)先后斬獲了包括肺癌，胃腸道腫瘤，乳腺癌，泌尿系統(tǒng)腫瘤，皮膚癌，淋巴瘤等在內(nèi)的近20大實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥，實(shí)質(zhì)性的改善了晚期腫瘤患者的生存期，成為腫瘤患者的“特效”藥物，在免疫治療時代給晚期腫瘤治療帶來的徹底變革！

 

鑒于新適應(yīng)癥將帶來新的市場規(guī)模，相對于蛋白激酶抑制劑只能針對相應(yīng)靶點(diǎn)，PD-(L)1可適用于多種實(shí)體瘤，拓展適應(yīng)癥成為進(jìn)口和國產(chǎn)PD-(L)1近期的主要的研發(fā)方向，非小細(xì)胞肺癌成為各大PD-(L)1的兵家必爭的適應(yīng)癥。

 

除了如下表所列的已獲批新適應(yīng)癥，國內(nèi)企業(yè)已受理的新適應(yīng)癥還包括了君實(shí)生物的鼻咽癌和用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥被受理；信達(dá)生物的一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(nsqNSCLC)的新適應(yīng)癥申請；羅氏阿替利珠單抗遞交聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療肝細(xì)胞癌的上市申請等。

 

恒瑞的卡瑞利珠單抗雖然上市時間相對較晚，但是恒瑞在2020年已經(jīng)新獲批了三個適應(yīng)癥，2020年9月還申報了“聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者”的新適應(yīng)癥。從癌種來看，恒瑞的卡瑞利珠單抗是適應(yīng)癥所覆蓋的癌種最多的目前已上市的PD-(L)1。

 

國內(nèi)已上市的單抗獲批適應(yīng)癥

數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫

 

近日曾發(fā)生非行業(yè)媒體對PD-(L)1的國產(chǎn)產(chǎn)品的上市歷程和不良反應(yīng)發(fā)生質(zhì)疑，有業(yè)界人士認(rèn)為這非常有可能是PD-1/L1的醫(yī)保談判競爭對手所為，因?yàn)閾?dān)心PD-(L)1同類產(chǎn)品將會放在一組談判PK。

 

信達(dá)生物的信迪利單抗以一個適應(yīng)癥2019年醫(yī)保談判從超過7000元降至2843元，降幅超過60%，2020年正式進(jìn)入醫(yī)保后上半年銷售收入達(dá)到9.21億元（同比增長177.7%），第三季度據(jù)悉銷售收入超6億元，預(yù)計(jì)全年收入有望超過20億元。

 

營銷能力更強(qiáng)悍的恒瑞，2020年上半年據(jù)悉市場銷售額就已經(jīng)超過20億元，占據(jù)近40%的市場份額，銷售額超過K藥，成為國內(nèi)的PD-1的“王者”。君實(shí)沒有進(jìn)入醫(yī)保也沒有恒瑞的強(qiáng)悍營銷能力，以價換量也許會成為其拓展市場的選擇。

 

理論上不同癌種應(yīng)該采用不同的醫(yī)保支付費(fèi)用方案進(jìn)行談判，因?yàn)橐恍┖币姴〉陌┓N的開發(fā)需要價格上的鼓勵，但是產(chǎn)品的醫(yī)保費(fèi)用支付最后又是回歸到產(chǎn)品每支的統(tǒng)計(jì)方案，這樣就會導(dǎo)致產(chǎn)品用量越高的癌種支付費(fèi)更高。

 

02.國際上，PD-(L)1賽道也異常擁擠

 

國際化進(jìn)程，好消息是中國5個PD-(L)1在美國獲孤兒藥認(rèn)證。壞消息是2020年9月全球有4400個PD-(L)1單抗臨床試驗(yàn)在研，其中3674個處于活躍狀態(tài)。

 

2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，美國FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur曾表示，歡迎中國制藥企業(yè)能夠把低成本的PD-(L)1抑制劑帶到美國市場。這是因?yàn)閬碜灾袊幤蟮母偁幙赡軙姑绹鳳D-(L)1的市場價格有所動搖。

 

實(shí)際上早在2018年恒瑞醫(yī)藥就曾發(fā)布公告稱其自主研發(fā)的PD-1抗體——卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)與美國FDA進(jìn)行了溝通，F(xiàn)DA同意該試驗(yàn)在美國、歐洲和中國同步開展，這也是國內(nèi)首個開展國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PD-1抗體。

 

近年來已有超20款來自中國生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)新產(chǎn)品獲得FDA授予的孤兒藥資格，2020年在美國獲得孤兒藥資格的中國新藥已超7個，其中三個PD-1抑制劑和兩個PD-L1抑制劑。

 

2020年1月，康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的PD-L1抗體KN035獲得FDA的晚期膽道癌的孤兒藥資格。

 

2020年2月，和鉑醫(yī)藥PD-L1抗體HBM9167的Ⅱ期試驗(yàn)獲得美國FDA批準(zhǔn)，并被授予孤兒藥資格，用于治療鼻咽癌。

 

2020年4月，信達(dá)生物的信迪利單抗獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌，為信迪利單抗獲得的第3個孤兒藥資格。早前信迪利單抗已分別獲得歐洲藥品管理局（EMA）和FDA授予的孤兒藥資格，對應(yīng)的適應(yīng)癥分別為外周T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤。

 

2020年7月，基石藥業(yè)宣布美國FDA已授予其PD-1抗體CS1003孤兒藥資格，用于治療肝細(xì)胞癌。CS1003的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢诎闹?、新西蘭和中國同步進(jìn)行。同時，CS1003聯(lián)合樂伐替尼一線治療晚期肝癌患者的全球多中心3期注冊臨床研究，也正在入組。

 

2020年9月，君實(shí)生物發(fā)布公告稱特瑞普利單抗用于治療軟組織肉瘤獲得FDA頒發(fā)孤兒藥資格認(rèn)定，這是特瑞普利單抗獲得的第3個孤兒藥資格認(rèn)定，此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

 

Nature Review的數(shù)據(jù)現(xiàn)實(shí)，PD-(L)1的熱門不僅僅是在國內(nèi)，截至2020年9月全球有4400個PD-(L)1單抗臨床試驗(yàn)在研，其中3674個處于活躍狀態(tài)。對比三年前（2017年9月），PD-(L)1單抗的臨床試驗(yàn)總數(shù)增加了3倍，預(yù)計(jì)近50萬患者參與了相關(guān)研究；臨床試驗(yàn)的方向從單藥治療試驗(yàn)轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法試驗(yàn)。

 

2019年計(jì)算美國、中國、歐洲以及亞太地區(qū)主要市場的臨床試驗(yàn)站點(diǎn)的患者招募率（RR）發(fā)現(xiàn)，中國在PD-(L)1單藥治療和聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中RR居首。

 

由此可見，高水平的重復(fù)建設(shè)競爭不一定僅僅發(fā)生在中國，只要利潤可觀，依然有廠家愿意投入。

 

MNC進(jìn)指南速度與覆蓋面更勝一籌，羅氏產(chǎn)品未上市已入臨床指南。

 

產(chǎn)品進(jìn)入臨床指南的情況可以從側(cè)面反映企業(yè)的市場推廣能力，特別是推動產(chǎn)品被超適應(yīng)癥使用的能力，進(jìn)入指南越多，也意味著未來的市場潛力越大。

 

近期中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布的16類癌癥指南中，全球已上市的十個PD-(L)1都有被收錄，雖然有兩個產(chǎn)品暫未在國內(nèi)上市，但是跨國藥企早已開始了指南相關(guān)的推廣工作。

 

從適應(yīng)癥來看，主要是用于晚期腫瘤。雖然恒瑞獲批的癌種較多，但是進(jìn)入指南最多的產(chǎn)品是帕博利珠單抗，其次是納武利尤單抗。

 

從指南收錄的情況可見，PD-(L)1已經(jīng)覆蓋大部分的癌種了，新進(jìn)入領(lǐng)域的產(chǎn)品將要面臨的是和已上市的產(chǎn)品的療效的比較，而且相關(guān)瘤種的患者可能都會因?yàn)槁?lián)合用藥而已經(jīng)用上已上市的產(chǎn)品，后進(jìn)入者較難撼動已上市廠家的市場，甚至可能找患者做臨床研究都有一定的難度。

 

值得注意的是羅氏的阿替利珠單抗，雖然國內(nèi)只上市了聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）一個適應(yīng)癥，但是被多個癌種如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌等指南所收錄。

 

數(shù)據(jù)來源：CSCO指南，咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫

 

03.本土還有51個PD-(L)1類藥物在研，價格戰(zhàn)已在途

 

截止至2020年6月，國內(nèi)藥企申報的PD-(L)1類抗體累計(jì)已達(dá)55個；其中單抗42個、雙抗13個。

 

目前已申報上市的PD-1還有譽(yù)衡生物的重組全人抗PD-1單克隆抗體——賽帕利單抗注射液（GLS-010注射液），治療二線以上復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者；中國生物制藥與康方生物科技共同開發(fā)及商業(yè)化的抗PD-1單抗藥物安尼可（派安普利/AK105）的新藥上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局受理，用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。

 

盡管PD-1的申報廠家數(shù)隨著國內(nèi)的上市廠家數(shù)增多已經(jīng)明顯減少，預(yù)計(jì)除非醫(yī)保談判價格低到足以讓新的競爭者覺得進(jìn)入市場無利可圖，否則十億的市場規(guī)模依然吸引著國內(nèi)的新的藥企進(jìn)入市場。

 

國內(nèi)企業(yè)目前已上市的產(chǎn)品主要是PD-1。2020年，港股上市公司基石藥業(yè)宣布，國家藥監(jiān)局已受理舒格利單抗（CS1001，PD-L1單抗）的新藥上市申請，用于聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是國內(nèi)首個用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-L1單抗上市申請，也是基石藥業(yè)在全球范圍內(nèi)遞交的舒格利單抗的首個新藥上市申請。

 

國產(chǎn)PD-L1哪家將會首家上市？目前處于臨床Ⅲ期的有恒瑞的SHR-1316注射液、中國生物制藥的TQB2450還有康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的KN035。

 

以PD-(L)1為基礎(chǔ)的雙特異抗體也在面臨高水平的重復(fù)建設(shè)，國內(nèi)受理數(shù)已經(jīng)超過20個，進(jìn)入雙抗競爭領(lǐng)域的生產(chǎn)廠家也是PD-(L)1的老面孔如信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等，這是因?yàn)槠湓谥R產(chǎn)權(quán)方面有一定的壁壘，其余廠家較難利用已上市的PD-(L)1作為研發(fā)基礎(chǔ)?？梢灶A(yù)見的是，雙抗也將進(jìn)入又一個激烈競爭的階段。

 

“研發(fā)賽道擁擠的現(xiàn)實(shí)該如何突破？” “從中國創(chuàng)新到全球創(chuàng)新，我們的差距是什么”“自主研發(fā)、VC+海歸+CRO、VIC、銷售+IP+CRO那種模式更適合轉(zhuǎn)型期中的中國藥企？” “從仿制藥到創(chuàng)新藥的支付生態(tài)系統(tǒng)如何構(gòu)建？”在2020年中國醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會上，醫(yī)藥企業(yè)家、科學(xué)家、投資家，將會對以上話題進(jìn)行腦力激蕩，深刻思辨。