資本，贊譽，新生代領導者，這些足以讓外界對梁果和這家本土創新藥企充滿了好奇。在新冠疫苗這場全球競備賽中，三葉草生物并不是先發選手，能否實現后來居上考驗的是公司整體實力和掌舵者運籌帷幄的能力。而除了新冠疫苗，三葉草生物還能交出怎樣的答卷更加引人關注。

 

11月28日下午，2020中國醫藥企業家科學家投資家大會上，一場圓桌對話正在進行。同場的不僅有榮昌生物首席執行官房建民和諾誠健華董事長崔霽松這樣經驗豐富的創新藥企掌舵人，也有凱萊英董事長洪浩這樣的在行業浸潤20余年的資深行家，還有嘉和生物首席科學家周新華這樣的本土研發代表，而三葉草生物首席執行官梁果是這場論壇里年齡最小的一位。

就在20多天前，三葉草生物制藥（以下簡稱“三葉草生物”）剛剛獲得流行病防范創新聯盟（CEPI）的繼續資助，支持其“S-三聚體”重組亞單位新冠疫苗候選物的開發直至其獲得上市許可，加上此前宣布資助的6950萬美元，CEPI對“S-三聚體”新冠疫苗的總資助將高達3.28億美元。

而如果再把時間線往前移，在今年8月的一場行業會議上，高瓴資本聯席首席投資官、合伙人易諾青表示，三葉草生物研發的重組“S-三聚體”新冠疫苗“很可能是匹黑馬”。

資本，贊譽，新生代領導者，這些足以讓外界對梁果和這家本土創新藥企充滿了好奇。在新冠疫苗這場全球競備賽中，三葉草生物并不是先發選手，能否實現后來居上考驗的是公司整體實力和掌舵者運籌帷幄的能力。而除了新冠疫苗，三葉草生物還能交出怎樣的答卷更加引人關注。

01 黑馬成色幾何

根據三葉草生物最新發布新冠疫苗的I期臨床數據顯示，“S-三聚體”重組亞單位新冠疫苗候選物分別與GSK預防疾病大流行佐劑系統或Dynavax的CpG 1018加鋁佐劑系統聯合使用下，在150 名成年和老年志愿者中誘導出強烈的中和免疫反應。

這項I期臨床試驗是一項隨機、觀察者設盲、安慰劑對照的研究，旨在評估 “S-三聚體”新冠疫苗候選物與佐劑系統聯合使用時，在多個劑量水平下的安全性、反應原性和免疫原性。試驗中未見與研究疫苗相關的嚴重不良反應，報告的不良反應多為輕度且短暫。

該疫苗候選物與GSK預防疾病大流行佐劑系統聯合使用時，在選定的9微克“S-三聚體”抗原劑量下可在100％的志愿者誘導中和抗體（血清轉化），成年和老年志愿者組中和抗體的幾何平均滴度（GMT）均大于1800。與Dynavax的CpG 1018加鋁佐劑聯合使用時，在選定的30微克“S-三聚體”抗原劑量下可在100％的成年志愿者誘導中和抗體，中和抗體的幾何平均滴度大于1000，在老年志愿者中觀察到血清轉化率達88％（或八分之七）。兩種疫苗均觀察到了強烈偏Th1的細胞免疫反應。

“從I期臨床數據可以看到綜合抗體中和抗體滴度非常高，這也是全世界最高水平之一，同時150例受試志愿者的安全性也很好，有很明顯的細胞免疫反應。我們對這個產品還是有很大的信心，馬上也將啟動全球II/III期臨床。”梁果對E藥經理人表示。

 

三葉草生物首席執行官梁果

根據國泰君安數據統計，全球共有27個國家在研發重組蛋白新冠疫苗，這之中不乏賽諾菲和GSK這樣的跨國巨頭。截至10月2日，全球有42款候選新冠疫苗進入臨床階段，其中重組蛋白亞單位技術路線最多。

在梁果看來，作為全球第二款進入臨床階段的重組蛋白疫苗，三葉草生物的優勢就在于免疫原性誘導的綜合抗體中和抗體滴度水平和高安全性，而這個優勢和特點則是基于三葉草生物獨有的技術研發平臺Trimer-Tag©。

Trimer-Tag©能夠構建共價三聚體化的融合蛋白，梁果表示，這個針對三聚體靶點的技術平臺首先能夠針對包膜RNA病毒進行重組疫苗研發，其次就是針對TNF家族靶點，進行免疫腫瘤藥物的研發。

“除了冠狀病毒外，艾滋病、流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等，這些病毒的表面抗原都是天然三聚體的結構，所以如果想針對這些病毒進行疫苗研發，最重要的就是保持天然的抗原結構，只有這樣才能誘導很強的綜合抗體和細胞免疫反應。”梁果說道。

02 全球供應

根據約翰霍普金斯大學專家測算，70%~90%人口取得對病毒的免疫，才能達到群體免疫的基本條件。按照全球75億人口計算，新冠病毒的群體免疫需要52.5~67.5億人獲得免疫。目前多數候選疫苗需要兩劑接種，因此全球大約需要至少100億劑新冠疫苗，這個數量是全球疫苗產能的3倍左右。

產能是這其中制約新冠疫苗的最大“瓶頸”。

在今年的第三屆進博會上，思拓凡與三葉草生物簽署戰略合作協議，前者將幫助三葉草把現有的2x2000L Flex Factory擴展到4x2000L，以進一步實現產能擴大。此前，思拓凡已經與三葉草生物簽署建造2x2000L Flex Factory生產平臺，該平臺已于今年1月正式投入GMP生產運行，并支持II/III期臨床樣品的GMP生產。

“從一開始，我們的定位和目標就是給全球供應新冠疫苗。”梁果透露，通過三葉草生物現有的四條生產線，可以完成超過10億劑的疫苗年產量。

截至目前，全球主要的疫苗研發企業都在同步建設生產設施，擴大產能，而從推進速度上來看，兩款mRNA疫苗已經向FDA提交了緊急使用申請，國內的三款滅活疫苗也已獲批緊急使用，而并不屬于先發梯隊的三葉草生物，靠什么在這場競逐中占有一席之地。

梁果直言，盡管目前有些疫苗進度很快，但如果把所有有潛力的新冠疫苗年產加起來，還不能滿足市場需求，仍然需要幾年時間才能真正達到百億劑的疫苗產量水平。“我們最大的競爭對手還是新冠病毒。”

此外，梁果認為走得最快的疫苗不一定是最好的，也不一定是最適合大部分人免疫的，相較于其他產品，三葉草生物新冠疫苗的優勢比較突出。除了安全性、反應原性和免疫原性外，可在 2-8?C 環境下保持長達6個月以上的穩定（更長期穩定性研究正在進行中）性，以及在室溫和 40?C 下保持至少1個月的穩定性，也讓其可以在標準的冷藏溫度下儲存，并且適合在全球范圍內供應。

而對于新冠疫苗的定價，此前國務院科研攻關組疫苗研發專班工作組組長鄭忠偉明確表示，國內將根據新冠病毒疫苗的公共產品屬性來定價。這就意味著新冠疫苗不能以市場供需矛盾作為定價依據，只能以成本作為定價依據，企業利潤要以成本來核定適度利潤或合理利潤。

“我們的目標是能有一個合理的價格，可以讓最多的人用到我們的新冠疫苗。”梁果對E藥經理人表示。

03 疫苗之后的故事

新冠疫情無疑是一次重要契機，讓三葉草生物站在了聚光燈下，也帶給年輕的梁果另外的考驗。作為三葉草生物的新晉掌舵人，梁果此前生物學專業的研究背景、沃頓商學院的經濟學學歷以及在投資銀行做生物技術領域投資的經驗給了這個新身份以關鍵助力。如果說2016年回國時他的任務是擴充團隊，加速研發進程，那么截至目前全球將近400人的團隊和超過3.5億美元的資金支持可以算得上是一份高分的答卷，而之后，梁果能將這家創新藥企帶向什么高度，則更為關鍵。

今年6月，三葉草生物完成1.72億元人民幣的B-2輪融資，本輪融資由高瓴創投投資。11月，三葉草生物再獲CEPI資助，CEPI對其的總資助額已高達3.28億美元。資金的助力，是加快臨床推進的重要保障。

從產品管線來看，三葉草生物的創新研發均是基于蛋白質三聚體化技術平臺，除了正在進行的新冠疫苗，管線內還有生物類似藥和腫瘤藥物等在研產品。

2019年底，三葉草生物旗下依那西普生物類似藥SCB-808III期臨床試驗入組了首例患者，這項III期多中心臨床試驗旨在評估SCB-808和原研藥Enbrel通過皮下注射用于治療強直性脊柱炎（放射學陽性中軸型脊柱關節炎）的療效、藥代動力學特性、和安全性。

目前在中國市場上的依那西普生物類似藥均為《生物類似藥研發與評價技術指導原則》實施之前完成的臨床試驗及上市，缺乏與原研藥Enbrel 系統的對比證明。并且這些生物類似藥只有凍干粉制劑型，患者的皮下注射需要有資質的醫務人員完成。而三葉草生物開發的SCB-808為預充填小容量注射液，患者或其家屬可直接在家自行進行注射。

不久后，三葉草生物在研1類新藥SCB-313在中國開展的惡性胸水I期臨床完成首例患者給藥，SCB-313是一種創新重組人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）- 三聚體融合蛋白，已有針對的三個腫瘤適應癥（惡性腹水，腹膜腫瘤，和惡性胸水）的五項臨床試驗分別在中國和澳大利亞進行患者招募。

梁果表示，新冠疫苗是對三葉草生物三聚體技術平臺的驗證，盡快推動新產品開發是接下來的重要工作。“我們的目標，是明年繼續至少有三個三聚體創新產品可以進入人體臨床試驗階段。”

不僅是推進研發進程，商業化進度也是梁果重點考慮的內容。在他看來，科學是一個不斷發現和優化的過程，而做企業則需要很詳細的計劃。兩者都要有，也需要平衡。

 “我還是很幸運，之前在美國做投行，看到和學習了很多生物制藥公司的管理和指導原則。時間是比金錢更值錢的資本，所有企業都在搶時間，不僅是因為競爭，更重要的是患者在等著這些創新藥。”梁果如是說。