2000年以900億美元收購華納-蘭伯特（Warner-Lambert），2002年與法瑪西亞(Pharmacia)進行600億美元合并，2009年以680億美元收購惠氏（Wyeth）......自2000年至2010年之間，輝瑞一家占據了有史以來十大制藥交易中的三項。特別是與惠氏的收購，其目的非常明確，即加強其銷售渠道布局，避免收入受專利懸崖的沖擊。

而近十年來，在放棄了對阿斯利康的收購，以及與艾爾建的合并之后，目前輝瑞迎來了研發的轉折期。

這與輝瑞CSO Mikael Dolsten的全方位改革密不可分，Mikael Dolsten將輝瑞研發專注于五個治療領域，將公司臨床項目減半，在過去專注的小分子領域的基礎上不斷擴充研發范圍，還使輝瑞的臨床Ⅱ期成功率提高了兩倍......

本文中，Nature作者 Asher Mullard與輝瑞CSO Dolsten 就輝瑞如何提高臨床成功率，以及藥物快速開發的方法，近幾年拓展研究領域的方式進行了交流，以下為訪談的主要內容：

Q1：根據你們的內部分析，輝瑞Ⅱ期臨床的成功率從2017年的17％躍升至2020年的53％，這個數據是如何計算得出的？您認為大型制藥業合并對研發成功率的影響有哪些啟示？

我們呈現的Ⅱ期臨床成功率是3年的平均值。17%的成功率是從2014-2017年的24個項目得出的。如果再往前看，我們的成功率甚至更低。今年到現在為止，有53％項目是源自2017年至2020年的15個項目。  

也就是說，直到最近幾年，我們采取了許多措施，比如通過不同的方式篩選候選化合物，重點聚焦在幾個治療領域方面，之后才真正開始出現越來越多成功率較高的項目，但是仍舊有些滯后了。

Q2:輝瑞Ⅱ期臨床的成功率達到53％，遠遠超出了行業平均水平（約30％）。但是9％的 first-in-human 臨床成功率，非常接近行業的8％平均值。是什么導致這種差異？您Ⅱ期臨床成功率是如何做到的？

自2015年以來，我們不同研發階段之間的成功率提升了75%。并且，我們仍在保持這個趨勢。最近我們大大提高了Ⅰ期臨床成功率，Ⅲ期臨床的成功率也高于行業基準，注冊成功率超過了90%。我們正在不斷提高不同階段成功率的路上。  

這與輝瑞的方法相平衡。之前，輝瑞研究方向主要集中在生物大分子藥物研究，而其他企業也在這領域密集布局，只有少數例外。現在輝瑞的目標就是，專注于能夠改變患者生活的突破性科學。輝瑞早期到中期的臨床研究中，將近90％是潛在的first-in-class產品。而且我認為我們已經具備了清除Ib期研究失敗的能力，并專注于我們非常有信心的科學領域，例如細胞周期調控，癌癥，罕見病，脂質代謝等等。

Q3:考慮到藥物研發不同階段的研發風險，您通過專注于first-in-class的候選化合物來提高成功率的想法，是違反行業研發規律的。您之前有多少失敗的項目是由于無法勝過first-in-class的競爭對手的？

我們過去由于沒有與競爭對手的項目以及療法進行顯著的差異化，遭受了很多損失。不過，通過我們專注于first-in-class的項目，以及在科學、監管和商業部門建立強大的綜合決策流程等舉措，現在我們這方面的損失已經大幅下降。  

Q4:您還修改了輝瑞公司重新利用和備用化合物的方法。這對耗損率有哪些影響？

我認為有一個通用的制藥原則，即一旦您擁有出色的化合物，便可以找到適應癥。目前，重新調整適應癥的原則非常流行。但是，當我們仔細研究發現，如果合理地選擇了第一個適應癥，就很可能發現在研藥物與人類疾病之間的某種聯系。如果失敗，則意味著找到第二個適應癥的可能性要低得多。如果兩次失敗，我們就會知道以后成功的可能性很小，除非發現由特定突變引起的非常罕見的疾病。

我們統計數據顯示，在臨床研究中，對資源或患者進行重新利用并不是一種有價值的做法。雖然這條規則總有例外，但我不認為一個偉大的公司能處理例外情況，你必須遵守規則。

同樣，我們發現，當充分了解領先者的情況時，能夠減輕后備分子的開發風險。自2017年以來，除非我們從領先者那里獲得臨床見解，否則我們不會輕易推進任何臨床開發。  

Q5:輝瑞的目標是將其臨床周期縮短近2.5年，以將其平均臨床開發時間縮短至7年。但是，由于大多數藥物最終是失敗的，因此要越快通過臨床，就必須花更多的錢進行試驗。基于輝瑞的實踐您是如何考慮的？

提升臨床試驗效率最有效的方法就是提前做好投資準備，及早進行商業投資布局，這樣就可快速進入關鍵性研究，而不用等待6到9個月后才開始。這就意味著試驗可以在關鍵數據出具后的幾天、幾周或者幾個月內繼續向前推進。但要提前獲得能夠承擔臨床試驗的費用的前提是，你必須有很高的成功率。

過去，我們必須花費數億美元來準備Ⅱ期臨床試驗，因為只有1/6的成功率，會浪費大量的資金。現在，我們可以更放心的花這筆錢，因為我們有1/2的成功率。我們必須首先確定Ⅱ期臨床試驗的成功率，并且，當我們看到這個趨勢上升時，就會進行風險投資，以便可以快速進入臨床。

例如，在我們的一項疫苗項目中，我們基本上可以在完成Ⅱ期臨床試驗后幾天，開始進行Ⅲ期臨床試驗，將原本可以花費一年的時間減少到幾天。但是，這只有在Ⅱ期臨床成功率很高的情況下才行。

Q6:如果您的Ⅱ期臨床成功率回歸到行業平均水平會怎樣？

我認為，如果成功率在30％左右，則仍需要考慮哪些Ⅱ期臨床項目需要繼續進行，衡量其中風險如何。但是當成功率達到50％時，就可以全力以赴。這就是我們現在的境況，一旦我們獲得了患者Ib期臨床活動的信號，我們就開始討論是否應該進行風險投資。

Q7:通過抗體-藥物偶聯物（ADC），CAR-T細胞和基因療法等技術來擴展您的研發范圍，您是怎么想的？

過去，輝瑞實際上是藥物化學驅動的。我們希望成為一家由生物科學與最先進的藥物設計相結合的公司，無論是小分子還是大分子，疫苗，甚至是基因療法。

但是，我們希望避免僅依賴一種我們感到很擅長的主要工具。如果您投資了一種主要工具，就會傾向于在該工具箱中投入大量項目。而且，通常以后就會知道，一項技術非常適合某些項目或某些生物學，但并不適合所有事物。

我認為ADC和CAR-T就是這樣的例子。早期，我們非常重視ADC。臨床前實驗令人震撼。但是目前來說它的適用范圍還很有限，我們了解了一些非常重要的機制，關于它何時工作以及何時不起作用，我們現在有兩個ADC藥物獲批，還有一個ADC在臨床階段。但是我們將抗體的興趣擴展到了雙功能抗體，該雙功能抗體能利用免疫系統殺死癌細胞。

對于CAR-T細胞，我們很謹慎的在這一領域進行合作和探索。我們認為，這項技術對于某些血液癌看起來確實很有趣。但是，滿足未滿足需求的大領域（實體瘤）的科學非常復雜。那些追求這一目標的人或多或少地被沉沒成本所壓倒了。我們認為，在這個不成熟的領域投入太多精力，我們并不會受益太多，因此我們與Kite一起創建了Allogene Therapeutics。他們可以尋求一些較小的血液癌適應癥，同時評估這種藥物在更廣闊的領域中是否起作用。

對哪種技術會產生廣泛影響，以及哪種技術真的是利基市場，以及真正適合專業公司的好奇心，使我們開始探索基因治療領域。在這里，我們得到的早期反饋是，它的適用范圍很廣。所以我們會研究它，以供廣泛使用。現在，我們已經在研發和生產上投入了近10億美元。而且我們即將在III期臨床試驗中采用三種基因療法。我認為，該平臺已經成熟，并為成功做好了準備。