• 2019年，FDA創紀錄地批準了3款ADC藥物；

   

• 2020年7月，阿斯利康與第一三共簽訂價值60億美元的協議，針對ADC藥物DS-1062以及治療多種腫瘤類型的潛在新藥達成了一項新的全球開發和商業化協議；而在2019年3月底這兩家公司就已經達成一項金額高達69億美元的針對ADC藥物Enhertu合作協議。

   

• 2020年9月，吉利德以210億美元巨額收購下一代ADC技術先驅Immunomedics。

   

• 2020年9月，默沙東與ADC研發領軍企業Seattle Genetics宣布了總價值42億美元的合作，其中包括針對新型ADC藥物ladiratuzumab vedotin簽訂的聯合開發和推廣協議。

• 2020年11月，FDA共頒發8項孤兒藥資格，其中涉及了3款創新抗體偶聯藥物（ADC）。

• 2020年12月，勃林格殷格翰宣布將以最高11.8億歐元的價格收購瑞士私營生物技術公司NBE-Therapeutics的全部股份。NBE-Therapeutics專注于研發ADC，其研發的NBE-002目前正處于三陰性乳腺癌和其他實體瘤的1期臨床研究階段。

但如果，化療藥物帶上了“導航器”，精準定位并殺死腫瘤細胞呢？

這個設想，就是ADC的由來。ADC被認為是未來傳統化療藥的替代者。

▲ADC概念示意圖

ADC（Antibody-Drug Conjugates）由抗體、藥物/毒素、連接子三部分組成。

連接子連接抗體和藥物/毒素，抗體識別并引導藥物到達腫瘤，內化進入癌細胞并將藥物/毒素在癌細胞內釋放，從而殺死癌細胞。

要確保ADC的三個部分都發揮作用，同時還要在藥物功效與安全性之間取得平衡，這對于ADC的研發來說是一個巨大的挑戰。

因此，ADC藥物的發展被稱為是一門“藝術”——刀鋒般的平衡行為。

不過從2000年第一款ADC上市至今，20年來，各大醫療公司對于這種“平衡”愈發得心應手。ADC創新產品加速度上市中。

不同ADC產品的上市都有著不同的故事。目前來看，大多數ADC尚未在市場上實現放量，除了第二款Adcetris以及第三款Kadcyla。

當然，首款ADC跌宕起伏的“上市-退市-再上市”，也非常值得大家了解。

①首款ADC藥物的跌宕：誕生、退市和重生

首款ADC誕生于2000年，是來自惠氏制藥的Mylotarg。當時，FDA基于其26%的應答率進行了加速批準，用于首次復發、60歲以上的CD33陽性急性髓系白血病。

2004年啟動的Mylotarg上市后驗證性三期研究（SWOG106）中，Mylotarg聯合化療組沒有顯示出臨床獲益，且存致命的肝損傷問題。

2009年，惠氏制藥被輝瑞以680億美元的高價收購，Mylotarg也同時被輝瑞獲得。輝瑞提前終止了Mylotarg的 SWOG106試驗。

2010年，輝瑞主動將Mylotarg退市。

但輝瑞并沒有放棄Mylotarg。在調整了劑量，并補充了更多臨床數據后，這款創新藥物的收益-風險比（FDA認可Mylotarg的好處超過風險）終于獲得認可。

2017年9月，Mylotarg涅槃重生、榮耀回歸，再次獲得FDA的批準，重新上市，用于治療表達CD33抗原的新診斷急性骨髓性白血病（AML）的成人患者。FDA同時也批準該藥物用于治療2歲及以上的CD33陽性AML患者。

Mylotarg先前的退市主要源于其采用的腙鍵是一種可裂解的、酸不穩定接頭，易在體循環中水解。這就導致了脫靶以及進入細胞的有效成分減少。

② 第二款ADC：穩步增長，2019年破10億美元

相較于Mylotarg，第二款ADC——由武田制藥和Seattle Genetics聯合開發的Adcetris上市時已經是2011年，間隔長達11年。

不過鑒于Mylotarg于2009年退市，Adcetris的上市在當時提振了ADC領域的研發。

Adcetris終結了難治性霍奇金淋巴瘤領域40多年治療方案沒有改變的歷史，同時也成為了霍奇金淋巴瘤一線治療的新標桿。

在2011年獲批上市后，該藥物營收持續增長，其中原研企業Seattle Genetics負責美國、加拿大地區的銷售，而武田則被授權進行全球其他地區的銷售。

Adcetris現已被FDA批準用于六種不同類型的血液癌，在包括美國加拿大、日本、歐盟成員國等在內的40多個國家上市。

數據顯示，2018財年和2019財年，

• Seattle Genetics 在Adcetris的銷售額分別為4.77億美元、6.28億美元；
  

• 武田制藥在Adcetris的銷售額為429億日元（約合4.16億美元）、527億日元（約合5.11億美元）；

因此，雖然武田制藥的2019財年區間為2019年4月1日-2020年3月31日，但Adcetris毫無疑問在2019年就成長為了年營收超10億美元的重磅炸彈。

③ 第三款ADC：后來者居上

為了應對郝賽汀（曲妥珠單抗）的專利懸崖，羅氏把很大的精力投入到ADC藥物的研發當中，試圖取代郝賽汀。

因此，有了第三款ACD上市——Kadcyla。Kadcyla于2013年獲FDA批準上市，用于HER2陽性轉移性乳腺癌，原研企業為羅氏旗下的基因泰克。

Kadcyla目前競爭格局良好，臨床剛需強勁，在2019年銷售額實現13.93億瑞士法郎（約合15.78億美元），已成長為羅氏在該領域的中堅力量。

Kadcyla也成為ADC領域目前最火爆的產品，年營收最高。

但相較于郝賽汀2019年全球銷售額60.39億瑞士法郎來說，Kadcyla還仍未達到羅氏預期。

從上面已上市的產品中，你會發現，這些產品大多涉及兩家公司。

這就是目前醫藥企業補充產品管線的兩大法門：

• ①并購那些已經看得到未來的創新產品的研發企業，就如吉利德大手一揮，210億美元并購Immunomedics以獲得其剛上市不久的ACD產品Trodelvy一樣。

• ②獲得一定區域的商業化甚至開發權利，以實現風險共擔。

這里尤其要提一下Seattle Genetics這家公司，它是一家總部位于美國西雅圖的生物技術公司，2001年在納斯達克上市。

從上面已上市的ACD產品表格中可以看到，它與武田制藥、安斯泰來、GSK分別聯合開發的ACD分別獲得了FDA的批準。

這也就是意味著，Seattle Genetics一家公司擁有三款ACD產品。

2020年10月，Seattle Genetics正式更名為Seagen，開啟了其全球擴張的步伐。

在財務數據上，2020年10月30日，Seagen公告顯示其2020財年三季報(累計)歸屬于母公司普通股股東凈利潤為4.47億美元，同比+342.07%；營業收入為15.74億美元，同比+151.11%。

隨著越來越多創新療法的出現，血液腫瘤的治療得到了極大的突破，ADC在血液腫瘤治療領域同樣取得了豐碩成果。

然而，在實體瘤療法領域，各種創新療法的突破性寥寥無幾。

已上市的ADC在治療實體瘤領域顯示出潛在可能性（主要應用于乳腺癌），因此，越來越多的公司躋身ADC領域，來試圖攻克實體瘤。

吉利德210億美元并購Immunomedics獲得的Trodelvy已獲FDA批準，用于治療先前已接受過至少2種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。目前，Trodelvy也正被開發用于治療表達Trop-2的多種實體瘤。

勃林格殷格翰研究領域的重點是開發針對難治型實體瘤的靶向療法。

12月11日，勃林格殷格翰宣布將以最高11.8億歐元收購的NBE-Therapeutics專注于研發ADC，其研發的NBE-002目前正處于三陰性乳腺癌和其他實體瘤的1期臨床研究階段。