特應性皮炎領域正在成為JAK抑制劑的又一“戰場”。

1月27日，恒瑞醫藥發布公告，其子公司瑞石生物JAK1抑制劑SHR0302片用于12歲及以上青少年及成人中重度特應性皮炎適應癥于1月21日被CDE納入突破性治療并開始公示。公告顯示，SHR0302是一種高選擇性的JAK1抑制劑，可通過抑制JAK1信號傳導發揮抗炎和抑制免疫的生物學效應。

就在瑞石生物SHR0302被納入突破性治療的次日，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼緩釋片被納入擬優先審評，用于12歲及以上青少年或成人中重度特應性皮炎，公開信息顯示，烏帕替尼是一種每日口服一次，選擇性和可逆性 JAK1 抑制劑。

截至目前，全球已有多款JAK1抑制劑獲批上市或正在進行不同適應癥的臨床開發，但用于特應性皮炎治療的口服JAK1抑制劑則起步較晚。進入2020年，包括艾伯維、禮來、輝瑞等一眾制藥巨頭的多款JAK抑制劑公布了其針對特應性皮炎（AD）的臨床試驗數據與進展，JAK抑制劑搶占特應性皮炎市場意味明顯。

01 JAK搶占AD市場

特應性皮炎是一種常見的、慢性、復發性、發炎性皮膚病，表現為瘙癢和抓撓的反復循環，導致皮膚疼痛、破裂。據世衛組織數據，當前全球至少有2.5億人受到特應性皮炎困擾，全球超過25%的青少年和10%的成年人曾經或正在患有此類疾病。其中45%的患者發病于6個月前，60%的發病于1歲前，85%的發病于5歲前，約有50%的兒童患者會在青春期和成年之后發生反復；更有20%-46%的成人患者屬于中度至重度。因此，當前特應性皮炎治療領域存在著巨大的、未被滿足的醫療需求，更多創新性療法的出現，將為特應性皮炎治療帶來新的曙光。

剛剛過去的2020年，全球JAK抑制劑在特應性皮炎治療領域十分活躍。

2020年6月，艾伯維公布了其口服JAK1抑制劑upadacitinib（Rinvoq）單藥治療中重度特應性皮炎III期臨床研究（Measure Up 1）的頂線結果。數據顯示，該研究在中度至重度AD青少年和成人患者中開展，在治療第16周，upadacitinib（15mg和30mg，每日一次）達到了共同主要終點：濕疹面積及嚴重程度指數至少改善75%（EASI75）、經驗證的特應性皮炎研究者總體評估（IGA-AD）評分為皮損完全清除或幾乎完全清除（0/1）。此外，2種劑量upadacitinib還有效且迅速地減少了瘙癢，與安慰劑相比，30mg劑量在第一次給藥后一天（第2天）、15mg劑量在第一次給藥后兩天（第3天）就顯示出使瘙癢實現臨床意義的改善。

該III期臨床數據結果表明，與接受upadacitinib治療的類風濕性關節炎和銀屑病關節炎患者中觀察到的安全性相比，upadacitinib治療特應性皮炎沒有觀察到新的安全性風險。

“我們對這些結果感到興奮，這些結果顯示了upadacitinib對特應性皮炎患者的治療潛力。”對于upadacitinib的優異表現，艾伯維副主席兼總裁Michael Severino醫學博士曾表示，特應性皮炎患者經常會與無情的皮膚和瘙癢癥狀作斗爭，導致嚴重未滿足的醫療需求。當前upadacitinib正在進行包括銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、中軸型脊柱關節炎、克羅恩病、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎、巨細胞動脈炎等多種炎癥性疾病的治療。evaluate Pharma曾預測，upadacitinib在2024年的全球銷售額將達到25.7億美元，成為全球第5大暢銷抗風濕藥物。

JAK“領航者”輝瑞在JAK1抑制劑治療特應性皮炎領域起步更早，其口服小分子高選擇性JAK1抑制劑abrocitinib早在2018年2月便獲得了美國FDA授予的突破性藥物資格，用于治療中度及重度特應性皮炎。

abrocitinib在治療AD方面也不斷傳來好消息。2020年6月，輝瑞公布的abrocitinib治療AD第二項關鍵單藥III期研究（JADE MONO-2）的完整結果中顯示，該研究在12歲及以上中度至重度AD患者中開展，數據與首個單藥III期研究（JADE MONO-1）一致：研究達到全部共同主要終點和關鍵次要終點。與安慰劑相比，兩種劑量abrocitinib在改善皮損清除、濕疹面積和嚴重程度、瘙癢方面均顯示統計學上的顯著優越性。

“abrocitinib有望通過口服給藥帶來同等或更好的療效”同年10月，輝瑞宣布FDA批準了該藥物100 mg和200 mg劑量用于治療12歲及以上中重度AD患者新藥申請（NDA）的優先審評指定，預計在2021年4月做出審批決定。給予優先審評時FDA認為，abrocitinib有可能在治療、預防或診斷這種嚴重疾病的安全性和有效性方面提供重大改進。此后，歐洲藥品管理局（EMA）也接受了該藥的銷售授權申請（MAA），將在2021年下半年做出決定。輝瑞預計abrocitinib治療特應性皮炎的年銷售額將達到30億美元。

禮來與Incyte的baricitinib，則是全球首個被批準治療特應性皮炎的JAK抑制劑，于2020年11月在歐盟獲批。此新適應癥的批準，基于baricitinib治療AD的3期BREEZE-AD臨床開發項目的數據顯示，所有研究均達到了主要終點：作為單藥療法以及聯合標準護理局部皮質類固醇時，與安慰劑相比，baricitinib顯著改善了疾病嚴重程度、有更高比例的患者皮損完全清除。

國內JAK抑制劑賽道中最為領先的則是此次被納入擬突破性治療的SHR0302，目前已進入到臨床III期。作為恒瑞自主開發的JAK1抑制劑，SHR0302已在一項治療特應性皮炎的II期臨床QUARTZ2研究中獲得積極結果，兩個劑量（8mg或4mg）SHR0302在患者中產生IGA應答的比例分別達到54.3%（p<0.001）和25.7%（p=0.022）。安全性方面，SHR0302總體耐受性良好。試驗中沒有死亡或危及生命的病例報告，沒有嚴重感染的病例報告，也沒有惡性腫瘤或血栓形成的情況。目前，SHR0302已在國內開展了針對類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病等多項臨床研究。

不需要注射給藥，通過口服就可以起效的方式，將為特應性皮炎患者帶來更多便利。業內認為，口服JAK抑制劑的便利性，將會對特應性皮炎領域重磅藥物Dupixent的市場地位構成威脅。當然，不可否認的是，“特應性皮炎的治療尚存在許多未滿足需求，無論是外用激素或鈣調磷酸酶抑制劑局部療法，還是口服糖皮質激素或免疫抑制劑系統治療，均有一定局限性。”

02 JAK安全性受困擾

作為新型機制的口服小分子靶向藥物，JAK抑制劑其有效性和安全性與生物制劑相似，價格更便宜，且只需口服，可顯著提高患者的治療依從性。

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可介導細胞因子產生的信號，并通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。大多數細胞中存在兩條傳導細胞因子刺激信號的基本途徑：Ras-MAPK途徑和JAK-STAT途徑。前者在研究多種生長因子的信號傳導中發現，可能主要與傳遞細胞增殖信號有關；后者發現于干擾素的信號傳導研究中，現在已知在幾乎所有細胞因子如（IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等各類細胞因子）信號的傳遞中，該途徑都發揮著重要的作用。

JAK無疑是當前眾多靶向療法中最熱門的靶點之一，輝瑞、禮來、艾伯維、諾華等全球制藥巨頭均有布局。不僅是MNC，國內本土生物制藥公司也紛紛入局，恒瑞、信達、澤璟等均有研發管線。當前全球共有8款已獲批JAK抑制劑，適應癥包括類風濕關節炎、銀屑病關節炎、骨髓纖維化、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病等。

然而，不論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發的各類候選藥物，JAK抑制劑大多面臨安全性和耐受性方面的挑戰，圍繞JAK抑制劑的安全問題也持續困擾著業界：較高劑量下產生脫靶效應，感染、血脂異常等不良反應等等。

作為JAK抑制劑研發領域的巨頭，輝瑞目前針對JAK家族的靶點已有2個上市的品種與4個在研品種。然而就在1月27日，輝瑞宣布其類風濕關節炎藥物tofacitinib最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance未達到共同主要終點結果。

據輝瑞介紹，ORAL Surveillance研究的主要目的是，評估兩種劑量（5毫克和10毫克，每天兩次）的tofacitinib與TNF抑制劑相比，用于治療50歲或以上、至少有一個額外心血管危險因素的類風濕關節炎患者的安全性。該研究的共同主要終點是在主要心血管不良事件和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）方面，與TNF抑制劑相比，tofacitinib具有非劣效性。

結果顯示，在對tofacitinib聯合劑量與TNFi進行初步比較后發現，不符合預先規定的非劣效性標準，研究未達到共同主要終點。根據預先指定的二級比較，兩種劑量的tofacitinib治療組在主要終點方面沒有差異。

或許，這一結果并不十分意外，畢竟JAK抑制劑近年來也不斷收到藥物警告。tofacitinib說明書被FDA要求增加血栓和死亡風險的黑框警告、upadacitinib和baricitinib有嚴重感染、惡性腫瘤和血栓風險……

2019年，FDA就曾對tofacitinib發出警告，每天兩次服用10毫克tofacitinib會增加患者血栓形成的風險，并可能導致死亡；EMA也發出警告，建議在面臨高血栓風險的患者中，應謹慎使用任何劑量的tofacitinib。

tofacitinib作為輝瑞的重要產品，2019年銷售額達22.42億美元。雖然出現FDA對JAK抑制劑的黑框警告記錄，但輝瑞仍看好JAK通路抑制劑，該公司認為，JAK通路在炎癥過程中起著重要作用，因為它們參與了50多種細胞因子和生長因子的信號傳遞，其中許多因子和生長因子可以驅動免疫介導的疾病。

JAK抑制劑在全球如火如荼的研發狀態顯示了其作為創新性療法的巨大的潛力，但不可否認的是，現有JAK抑制劑的不良反應較為嚴重，影響其拓寬市場的腳步，“安全性與耐受性方面的問題將是影響JAK抑制劑發展的重要因素之一。”

部分內容參考自：

1. RINVOQ? (upadacitinib) Monotherapy Shows Improvement in Skin Clearance and Itch in First Phase 3 Study for Atopic Dermatitis

2. EADV 2020: Lilly and Incyte Showcase New Data for Baricitinib for the Treatment of Moderate to Severe Atopic Dermatitis

3. Pfizer's big blockbuster Xeljanz flunks its post-marketing safety study, renewing harsh questions for JAK class