“我們已經收購了6個這樣的藥，這是第一次從中國企業手中收購項目，它也確實符合我們篩選項目的標準。”對于從吳中醫藥購買了一款上市申請未獲通過的藥品，索元生物創始人、董事長羅文如此說道。

索元生物被業內所熟知，是在由E藥經理人主辦的"2016中美醫藥醫療創業大賽"上。羅文帶著索元生物亮相在國內公眾面前，第一次將其獨特的業務模式介紹給臺下眾多的業內專家和投資人。這種旨在“反轉”跨國藥企已經失敗的臨床藥物的技術讓索元生物從那次的比賽中脫穎而出，摘得桂冠。

2020年12月初，索元生物與吳中醫藥達成研發戰略合作，并簽署了關于一類抗癌新藥“重組人血管內皮抑素注射液”（DB108）的《轉讓及許可協議》，這是索元生物的第7個產品。但這一新藥轉讓協議并無頭款，而里程碑付款和銷售提成最高為3.13億元人民幣。而就在一年多前，這款用于一線治療非小細胞肺癌的新藥申請未通過CDE。

值得注意的是，這一筆交易很大程度上打破了索元生物的慣例，例如，過往收購的項目全部來自于跨國藥企，為何這次為DB108開了先例？

01 上市申請被“駁回”

根據兩家公司的協議，吳中醫藥將其研發項目DB108轉讓給索元生物，索元生物負責海外部分的研發、生產、銷售等，而吳中醫藥負責在區域內研發、生產、銷售DB108。

DB108是一種通過抑制血管生成達到抑制腫瘤生長和轉移的重組蛋白藥物，這一產品的研發始于近20年前，吳中醫藥也算是國內較早對創新藥進行探索的傳統醫藥企業。

經過近12年的臨床研究，2017年吳中完成了Ⅲ期臨床試驗并揭盲。吳中醫藥稱，與長春瑞濱加順鉑（NP）化療方案相比，重組人血管內皮抑素注射液與NP聯用能顯著提高晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的中位無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。同時，重組人血管內皮抑素注射液與NP聯用，對鱗癌患者具有更好的療效。安全性方面，該產品沒有顯著增加晚期非小細胞肺癌患者的不良事件發生率，安全性好。

但在2019年3月，國家藥監局藥品審評中心（CDE）發出依據現有數據技術審評不予通過與申請人溝通交流報告的相關通知。

CDE對不予通過給出了三個原因：（1）關鍵III期臨床試驗主要終點PFS刪失過高，結論不可靠；（2）中位PFS21天獲益過短，且無OS獲益，無臨床意義；（3）初治的轉移性非小細胞肺癌不進行EGFR突變檢測直接化療與現有臨床實踐不匹配，臨床實踐不可接受。

為此，吳中醫藥也給出了自己的解釋：（1）根據藥監局相關指導原則進行了認真細致的盲態數據核查，刪失略高并不會影響最終的數據統計分析；（2）該產品聯合NP方案一線治療非小細胞肺癌的PFS優于單純NP方案，而安全性相似，盡管PFS只有21天獲益，OS無獲益，但主要研究結果具有統計學差異，尤其在肺鱗癌亞組人群里，顯示出更好的療效趨勢，具有臨床意義；（3）本項目在2011年設計了臨床方案，當時的診療規范并未要求進行EGFR突變檢測，既往研究也表明，抗血管生成藥物有效性與EGFR是否突變沒有必然關系。

但最終，2019年7月，吳中醫藥還是撤回了申請。耗時十二年的臨床以及近兩年的申報后，DB108折戟沉沙。截至2020年10月31日，吳中醫藥在這一項目上投入了超過7700萬人民幣。

值得注意的是，DB108曾納入國家重大新藥創制專項。

02 索元為何入手

DB108新藥申請折戟，似乎并不是好消息，卻給了索元生物機會。“吳中醫藥找到我們之后，我們也進行了幾個月的盡調，發現它確實符合我們的收購標準。”羅文說道。

“首先安全性可以，其次它確實顯示出一些療效，但最主要的還是樣本。”羅文解釋說到，DB108很難得的有大量的樣本完整的保存下來了，這是做生物標志物必須的前提條件。

而對于肺癌這一龐大但又充滿競爭的市場，索元又如何平衡其中的利益得失？“別看肺癌批的藥很多，其中還有嚴重的未滿足的臨床需求！”在羅文看來，PD-1僅有20%的有效率，靶向藥僅針對相應突變的患者以及耐藥現象的存在，都給患者和藥品研發者留下了空白。

目前，與DB108相似的來自先聲藥業的恩度（重組人血管內皮抑制素注射液）在2017-2019年分別創造了6.7、8.6、11.3億元的銷售額，經歷過幾年低迷期之后，已經成為一個重磅產品，目前用于一線治療晚期非小細胞肺癌。

“實際上十多年前剛提出這個概念（血管內皮抑素）的時候，他也是對所有的癌種都應該有效，就像PD-1一樣，普適性很強。”對于血管內皮抑素機理的認同，讓羅文認為，這一產品未來的適應證并不會局限在肺癌領域。

“打仗最有效的方式，就是把對方的糧草補給切斷。它（血管內皮抑素）的理念就是切斷腫瘤的運輸線、供給線。”羅文用這樣的一個比喻闡述這個產品背后的價值。

但收購之后，眼前的第一個問題就是如何能讓這個產品起死回生，而這正是索元生物的“核心能力”。

成立于2012年的索元生物，目前擁有7個管線產品，而這些產品幾乎都是Ⅲ期臨床試驗失敗的產品，主要集中在腫瘤和精神疾病領域。索元生物的模式就是尋找到這些藥物的生物標記物。“索元的逆向全基因組掃描生物標記物平臺，可以找出可達到該藥物療效的特定基因持有人群，形成生物標記物（Biomarker），實現精準醫療。新藥在生物標記物呈現陽性的受試者臨床實驗中往往具有極佳的療效。”

羅文稱索元生物的技術屬于第三代，由數據驅動尋找Biomarker，這在全球市場來看，都是一項少有的技術水平。而在此前收購的藥品中，這一技術也確實幫助索元生物推進了藥品的研發。2014年索元生物從禮來獲得了臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin（DB102）的全球權益，這一產品最初被禮來公司用于一線治療初治高危彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和多形性膠質母細胞瘤（GBM），但對于高危患者的療效并不理想。

索元生物耗時一年左右發現了一組全新的生物標記物DGM1，DGM1陽性的高危彌漫性大B細胞淋巴瘤患者在服用DB102后，生存期得到顯著改善。去年年底，DB102用于一線治療DLBCL的國際多中心III期臨床試驗已順利完成全部受試者入組；DB102用于治療新診斷的GBM的國際多中心III期臨床試驗，也已獲得美國FDA及中國NMPA的批準，FDA還授予其快速審評通道資格認定。

與此同時，索元生物用于治療精神分裂癥的DB103項目的國際多中心臨床試驗二期獲批，DB104項目在全球范圍內首次找到抑郁癥對應的生物標志物。

針對DB108未來的開發，羅文說：“吳中醫藥針對內皮抑素做了大量開拓性的工作，為DB108后續研發奠定了良好的基礎，我們將通過全基因掃描平臺技術開發出具有針對性的生物標志物以預測DB108，并通過國際臨床試驗將DB108推向全球市場。”

03 收益和風險，哪個大？

如果DB108獲得成功，將會有多大的市場？

“現在還沒法預測。”但顯然羅文對DB108擁有不少信心，“biomarker的發現是從零到一的過程，其次，biomarker可能只占患病人群的5%、20%、40%等等，我們需要靠數據來告訴我們。如果占到20%，那就可以說是一個絕對的全球重磅品種，如果占到5%或者2%，也不小，也會有企業重金購買，我們也看到了這樣的先例。”

羅文表示，收購國際大藥廠失敗藥物的成本極低，甚至可能沒有前期費用，第二步尋找生物標志物的成本在100萬-200萬美元之間，后期臨床試驗成本大概是2000萬-5000萬美元不等。相比于10億甚至20億美元的研發投入而言，索元生物的研發成本直接降至1/20。

而在收購價格角度來看，此次與吳中醫藥的交易中，看似金額較大，但其中里程碑的門檻也頗高。根據吳中醫藥的公告，這筆新藥轉讓協議并無頭款，而向美國首次提交新藥研究申請（IND）時，吳中醫藥才會獲得第一筆里程碑款項：1000萬人民幣，而向歐盟五國和日本提交IND的里程碑款項分別為500萬和300萬，而獲得上述三個市場的上市許可的里程碑款項分別為4000萬、2000萬和1000萬。

這六筆里程碑的總金額為8800萬，而目前幾乎還沒有一款來自中國的一類新藥同時獲得上述三大市場的準入許可，而這筆最高可達3.13億元的協議中，最大頭的里程碑還是來自于全球累積銷售額達到100億和200億這兩點，這兩個里程碑的款項分別為1億元、1.25億元。

可見，吳中醫藥要拿到最高的金額，門檻不小，如若藥品闖關失敗，雙方將共擔風險。

羅文將索元生物這樣的新藥研發模式概括為“低風險、高回報、彎道超車”，同時他也認為定價的主導權來自于核心技術，“對于臨床失敗的企業來說，相對于打水漂，賣給我們是一種雙贏的結果”。

不過，也正是由于此前DB102、DB104項目的成功推進，索元生物近兩年也在資本市場上如魚得水，再多年未進行大額融資后，2019年底到2020年底，短短1年多的時間索元生物完成了B、C、D三輪融資，融資金額超過10億元，明星企業和明星資本紛紛加持這家僅僅只有50人規模的企業，而目前索元生物也已經進入上市輔導期。

對于未來的發展，羅文認為，隨著這些來自于跨國藥企的產品逐步推進，未來一旦研發成功，不乏數十億美金級的產品，尤其是在競爭相對不激烈的精神疾病領域，將會吸引全球藥企購買，“到那個時候，索元生物的價值才會真正的在資本市場得到體現。”

但新藥研發從來不是一件容易的事情，羅文也承認尋找到有效的Biomarker并不輕松，要從30億個堿基對中尋找到和藥效相關的標志物可以說是大海撈針，這背后需要強大的理論體系、方法學和經驗積累，以及不可忽視的專利保護。DB108能否再次闖關成功，還需拭目以待。