來源：中國藥科大學 

作者：陳燁、丁錦希、郝麗、唐  迪

編輯：云中鹿

 

第一、第二輪國家集中采購未納入生物制品，當時生物類似物尚未審批上市可能是一個重要因素。但隨著國內生物類似物的不斷上市，生物制品是否應該納入集中采購成為生物制品采購的重要問題。中國藥科大學陳燁、丁錦希教授將從生物制品采購的特殊性入手對此進行探討。

 

生物類似物的臨床可替代性弱

 

生物制品的相對分子質量大、空間結構復雜，類似物與其原研生物制品在氨基酸序列和空間結構上存在著或多或少的差異，無法做到精準復制。

 

在注冊審批時，由于生物制品無法開展生物等效性( BE) 試驗，頭對頭療效和安全性比對研究可證明生物類似物與原研生物制品療效高度類似，但無法證明完全等效 [5]。

 

在生產時，由于專利持有人不披露制備過程，生物類似物的生產工藝與原研生物制品存在較大差異，這將導致產品在免疫原性、生物活性等方面存在差異，進而影響產品的有效性與安全性[6]。

 

在給藥時，由于采用靜脈注射途徑，藥物可通過血液循環迅速到達作用靶點，起效較快的同時，也使得不良反應發生較快，一旦產品的安全性出現問題，不良反應控制難度較大。

 

因此，不同于化學藥，域外多數國家對于生物類似物的臨床替代使用均持謹慎態度。從政策層面來看，英國、挪威、意大利、西班牙等多數歐洲國家，韓國、日本、中國臺灣、中國香港等均通過法律或指南規定禁止藥師進行生物類似物替代 [ 7-8]。

 

從醫師和患者臨床使用層面來看，歐盟和美國醫生與患者對生物類似物的了解接受程度較低，據調查僅有22.9％的醫生以及 38.8％的藥師對生物類似物有較深的了解，51％的醫生僅對初診患者給予生物類似物 [9]。

 

因此，生物類似物替代水平整體不高，IMS 對促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、人體生長素、干擾素、促濾泡素以及胰島素市場份額的統計數據顯示，2016年域外多數國家生物類似物市場份額低于20％，歐盟平均市場份額低于 30％ [10]。

 

可見，生物類似物臨床可替代性弱，若直接納入國家集中采購、通過獨家中標強化臨床替代，可能會增加臨床用藥風險。

 

原研生物制品與生物類似物的價差小

 

生物類似物的研發及上市難度遠大于化學仿制藥，通常化學仿制藥研發費用為100萬～400萬美元，僅約為創新化學藥研發費用 (約12億美元)的 0.8％～3％，而生物類似物的研發費用高達1億～2.5億美元，約為創新生物制品研發費用 (約13億美元 ) 的 7.7％～19％ [ 11]，且生物類似物上市必須開展至少1 項臨床試驗。

 

因此，生物類似物通常定價較高，與原研生物制品間的價差較小。一項對歐洲、亞洲、加拿大、南非等共42 個國家生物制品與化學藥價差對比的調查結果顯示 [12]，首個生物類似物的價格多為原研藥價格的70％～85％，而首仿化學藥價格通常僅為原研藥價格的10％～50％(圖2)。

 

 

可見，生物制品的原研藥及其類似物價差小，類似物上市后對原研生物制品造成的專利懸崖效應并不顯著，若納入國家集中采購，其控價效果可能有限。按照“3號文”所確定的遴選原則，生物制品納入國家集中采購的緊迫性并不強。

 

生產供應可變更性弱

 

不同于化學藥，生物制品的制備設備投入大、制備周期長且過程高度專業化。以單抗為例，若采用5000 L 的培養規模、5g/L的表達量，則每批次(16.9 kg) 生產周期約為43.9 d[13]，而化學藥每批次生產周期僅約0.5 d。可見，一旦臨床需求激增量遠遠超出招標合同約定數量，臨時要求中標企業擴產或增加新供應商都存在較大難度，極可能出現藥品短缺問題。

 

以赫賽汀為例，該藥品為人表皮生長因子受體2(HER-2) 陽性乳腺癌的靶向治療藥物，可顯著降低乳腺癌的術后復發率。2017年醫保準入前，赫賽汀價格為每支2.2萬元，醫保準入后為每支0.76萬元，藥品價格的大幅下降引發銷量劇增。自2018年5月起，赫賽汀出現全國性缺貨現象，而生物制品無法短期內擴大產能是導致藥品短缺的重要原因。

 

可見，生物制品生產供應的可變更性較弱，在納入國家集中采購、獨家中標的情況下供應短缺的風險較高。

生物類似藥：建議分三階段推行不同的采購模式

綜上所述，生物類似物并不滿足納入國家集中采購的遴選條件，若上市后立即納入集中采購范圍，其供應風險與臨床使用風險均較高，且控價效果不如化學藥顯著。因此，建議根據生物制品的特點與現實生活中臨床使用情況，分三階段推行不同的采購模式，在確保臨床用藥安全與供應保障的前提下，逐步強化替代與控價效應。詳見圖3。

 

 

 

過渡階段 ：直接掛網采購，按廠牌制定支付標準

 

當生物類似物上市，且數量不足2個時，根據人社部《關于談判藥品仿制藥支付問題的通知》(“9 號文”) 規定，原研生物制品支付標準暫不調整， 生物類似物按照不高于原研生物制品的要求，自行確定零售價格，并以零售價作為其支付標準。這一階段采用了傳統掛網采購的“先采購，后定支付標準”模式，生物類似物上市數量少時暫按廠牌制定支付標準，保持市場平穩過渡，確保臨床用藥安全。

 

競爭階段 ：新型掛網采購，按通用名制定支付標準

 

當同種生物類似物上市數量達2個以上且上市一段時間后，可按通用名統一制定支付標準，并采用新型掛網采購[14]。

 

新型掛網采用“先定支付標準，后采購”模式，即支付引導采購模式。具體的說，以同通用名項下不同廠牌生物制品的采購量和采購價作為數據基礎，量價加權形成該通用名統一的支付標準。并以此作為議價基準，當實際采購價高于支付標準時，高出部分由患者承擔 ；當實際采購價低于支付標準時，低出部分歸醫院所有，以此激發醫療機構議價動力，并優先選擇性價比好的藥品，以控制生物制品價格 [14-15]。

 

但需注意的是，由于生物類似物臨床可替代性尚未完全明確，為保障臨床安全，不宜過于強化臨床替代激勵效應。可借鑒法國等普遍做法 [16]，采取謹慎替代模式，即對于首次接受治療的患者，且醫師未明確禁止替代時，經患者同意，可使用生物類似物替代原研生物制品。

 

替代階段 ：集中帶量采購，按中標價制定支付標準

 

當生物類似物的安全性、有效性得到實際臨床數據的充分驗證，類似物可替代性明確，生產供應能力穩定時，可借鑒德國、澳大利亞的模式 [16]， 由國家衛生管理部門出臺可替代生物制品目錄，鼓勵該生物制品的類似物臨床替代，建議納入集中采購范圍，通過同組競價實現控價效應，并以中標價為支付標準進一步達到醫保控費目標。

 

醫保支付標準的落地與疾病診斷相關分組( DRG) 付費方式的全面推廣，均表明了中國政府加速臨床替代、控制醫藥費用過快增長的決心。隨著中國生物類似物研發上市的不斷加速，未來3-5年對于生物類似物的臨床替代需求將更為凸顯。因此，應提前開展政策研究、豐富政策儲備，確保生物類似物使用安全、供應保障和臨床替代之間的平衡，促進產業的健康、穩定、有序發展。