藍鳥生物（bluebird bio）的名字曾經風光無限，這家成立于1992年的生物科技公司一直是基因治療領域的寵兒。

不過過去的一年里，藍鳥生物頻頻遭遇挫折。

2020年5月，FDA拒絕了藍鳥生物與百時美施貴寶（BMS）聯合開發的CAR-T療法bb2121治療多發性骨髓瘤上市申請。

2020年11月，FDA因質量控制原因將藍鳥生物基因療法LentiGlobin提交申請的時間推遲整整一年，直到2022年年底。

2021年農歷新年剛過，藍鳥再次遭受新的挫折。

北京時間2月17日，藍鳥突然在其官網宣布暫停LentiGlobin療法用于鐮狀細胞疾病（ SCD）的1/2期和3期兩項臨床研究，原因為臨床試驗期間的非預期嚴重不良反應(SUSAR)，一位5年多前曾接受該療法患者被診斷患上了急性髓細胞白血病（AML）。

此外，就在一周前同樣接受LentiGlobin治療的一位患者則出現骨髓增生異常綜合征（MDS），迄今臨床試驗階段已有兩例MDS的不良反應出現。

藍鳥在公告中稱，公司正在調查兩起嚴重不良反應與LentiGlobin療法之間是否存在關聯，并決定期間停止其唯一上市的基因治療藥物Zynteglo的銷售。2019年6月，Zynteglo（即LentiGlobin）在歐盟獲得有條件上市批準。

消息一出，藍鳥股價跳水38%，而在過去十二個月中藍鳥生物的股價已經跌去一半以上。

一直沖在基因療法最前沿的藍鳥正在經歷“折翼”之痛，而這是否又將為基因治療的未來蒙上幾成陰影呢？

01  藍鳥生物：風光與挫敗

藍鳥最早是一家叫做Genetix Pharmaceuticals的生物科技公司，有兩位麻省理工學院的教授創辦。名字中的Genetix（genetic，基因的）從一開始便注定了其與基因療法的聯系。從成立之初起，這家公司便專注于開發針對嚴重遺傳疾病和癌癥的轉化基因療法。

2001年，Genetix Pharmaceuticals任命Walter Ogier為首席執行官專注研發名為Lentiglobin的基因療法，治療領域便是鐮狀細胞疾病和β地中海貧血癥這兩種全球最普遍的嚴重人類遺傳病。

2010年成果初現。在法國巴黎內克醫院應用Lentiglobin療法的臨床試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。2010年9月，該結果發表在《自然》雜志上，被認為是基因療法對重大人類遺傳疾病的治療取得的重大成果。

Β地中海貧血癥是一種遺傳血液病，該病因在歐洲希臘土耳其等地中海地區的發病率較高而得名，全球發病率在1/10萬人以上。其中重型β地中海貧血癥患者終身依賴輸血維持生命，輸血量過大往往導致患者體內鐵元素堆積影響生活質量。主導臨床試驗的法國巴黎第五大學Marina Cavazzana在當時曾對媒體表示，一種療法讓他們免于輸血治療，這是朝著根治方向邁進了一大步。”

雖然由于樣本數量較少等原因受到了一些質疑，但Lentiglobin基因療法一戰成名。

就在同一個月，Genetix正式更名為藍鳥，并任命最大股東Third Rock Ventures 投資公司的合伙人Nick Leschly為首席執行官。Third Rock不僅參與藍鳥3500萬美元的B輪融資，擁有其近30%的股份，此前還曾參與到Agios等多家公司的整體組建、發展和業務戰略中。這也為藍鳥生物帶來了豐富的行業經驗和更清晰的戰略。

至此，藍鳥開始正式起飛，迎來了一系列的商業合作和科學上的成功。

2013年，宣布與生物技術巨頭新基（Celgene）展開合作，在腫瘤學中發現、開發和商業化新的的基因療法。

2013年6月，登陸納斯達克。

2014年，以價值1.56億美元的現金和股票收購基因編輯技術公司Pregenen，藍鳥稱該筆收購是其開發基因療法和癌癥免疫療法產品戰略的一部分，并且“追求新的基因編輯目標” 。

2016年，宣布與Lonza Houston達成戰略協議，為其商業化生產提供條件；與Medigene AG達成戰略研發合作和許可協議；與生物制藥公司Apceth建立了在歐洲商業生產的合作關系。

2017年，宣布與TC Biopharma合作研發用于癌癥免疫療法的Gamma Delta CAR T細胞候選產品。

2018年，宣布與新基共同研發推進CAR-T療法，在當時有望成為全球首款上市的BCMA靶點CAR-T產品；Regeneron合作發現、開發和商業化新的癌癥細胞療法；與Gritstone合作研究、開發和商業化使用細胞療法治療癌癥的產品。

在一連串的合作后，2019年藍鳥迎來了商業進程中的高點。其第一個產品ZYNTEGLO獲得了歐盟有條件的上市許可，成為首個遺傳性血液病的基因治療產品。177萬美元（約1145萬人民幣）的售價頂著“全世界第二昂貴的藥品”的名號也讓ZYNTEGLO備受關注。

藍鳥生物股價最高時翻了9倍。同時還被認為是大型制藥企業極具吸引力的收購目標。2018、2019連續兩年藍鳥與Alexion一起位列美國醫藥媒體FiercePharma最有可能被收購的十大并購標的。2020年12月Alexion被阿斯利康以390億美元的價格收購。

誰也沒想到的是，2020年藍鳥生物的挫折接踵而至。

2020年5月，FDA拒絕藍鳥和BMS的CAR-T療法用于難治性多發性骨髓瘤患者的BLA。該療法即此前藍鳥與新基達成合作共同開發的BCMA靶點CAR-T產品，BMS收購新基后合作方也變更為BMS。FDA在回復中稱該產品上市需要更多數據支持，卻并沒有提出相關增補要求而是直接拒絕了申請。藍鳥和BMS不得不推遲原定的商業化計劃，重新遞交BLA，這也意味著兩家公司很可能丟掉此前被寄予厚望的全球首個BCMA CAR-T療法這一先機。

 

2020年11月，令藍鳥失望的消息再次傳來。由于未能與FDA就補充數據的需求達成協議，藍鳥生物LentiGlobin療法用于鐮狀細胞的申請被迫推遲一整年。此前LentiGlobin在歐洲的上市剛剛因為制造問題被迫推遲了幾個月。

 

2021年初藍鳥CEO Nick Leschly對媒體透露，藍鳥計劃將其癌癥藥物業務拆分為一家完全獨立且獨立的上市公司，盡管他表示此舉視為了使管理層有能力更好地專注于其核心罕見病業務，“思考未來五到十年的最佳方法是什么”。但外界認為一分為二的決策意味著藍鳥承認了過去的失敗。

 

此次暫停臨床試讓藍鳥的處境雪上加霜。由于歐盟對Zynteglo是“有條件”批準，要求其在上市后繼續提供數據來支持該藥物上市，這也是藍鳥不得不終止銷售的原因之一。

 

02 基因療法：再現波折

 

藍鳥生物的挫折也為基因治療蒙上了陰影。

 

回顧基因療法的歷史，波折起伏從來不曾少過。

自1972年首次被提出用，基因治療被視為有可能“一次性”從根本上解決因基因缺陷而導致的病癥而備受矚目。

到20世紀90年代，基因療法蓬勃發展似有走向輝煌的趨勢。可就在世紀交替的前一年，一位少年的死亡幾乎斷送了基因療法的前途。

1999年，患有嚴重遺傳病鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所所長Jim Wilson教授主導的腺病毒基因治療臨床實驗后，發生嚴重免疫反應后死亡，成為第一個因基因治療而死的人。

這場悲劇在奪去少年生命的同時也癱瘓了整個基因治療領域。基因療法的先驅Jim Wilson面臨多項調查和起訴，最終被剝奪了頭銜解散了團隊，并被禁止再進行任何臨床試驗直到2010年。基因療法被懷疑有可能誘發機體發生癌變，FDA則嚴格收緊了對基因治療臨床試驗的審查，資本奔逃創業公司紛紛倒閉，基因療法也因此沉寂了15年。

不過科學未死，雖然被各個商業公司拋棄，基因療法在以大學校園為主的實驗室研究中繼續存活了下來。研究方向也被放在了尋找更加安全的病毒載體上。

2017年成為基因療法重新崛起的一年。在不到半年的時間里FDA先后通過三款基因療法。8月諾華的突破性CAR-T療法Kymriah獲得FDA批準，10月Kite Pharma（吉利德）的CAR-T療法Yescarta獲批，12月Spark Therapeutics開發的AAV基因療法Luxturna也獲FDA批準上市。

2018年美國FDA局長Scott Gottlieb發表聲明，稱FDA將繼續全力推進基因療法的開發，并發布了6大新指南。

基因治療價格也水漲船高。最先上市的諾華Kymriah售價高達47.5萬美元，吉利德的Yescarta售價相比稍低，為37.3萬美元。Spark的Luxturna售價每年85萬美元，而到了2019年諾華上市的脊髓性肌萎縮癥(SMA)基因療法Zolgensma售價已經高達210萬美元，成為全球最貴的一款藥物。

但與1990年代相似，就在外界一片看好基因療法將走向輝煌之時，挫敗再次來襲。原因依舊是安全。

截至2020年8月，剛剛被安斯泰來以30億美元收購的基因療法公司Audentes接連報告了其核心產品AT132臨床式樣中三起患者死亡案例。

8月，FDA拒絕了BioMarin的A型血友病基因療法valrox的BLA。

10月，一名五歲的患者在接受Lysogene AAV基因治療的臨床試驗中去世。

同一個月，Orchard Therapeutics表示其基因療法Strimvelis被懷疑導致了一名患者患上白血病。

12月，Voyager Therapeutics宣布，FDA叫停了其晚期帕金森病基因治療藥物VY-AADC的臨床II期試驗。

12月底，荷蘭UniQure發表聲明稱在其AAV基因治療B型血友病的臨床試驗中有患者出現肝臟腫瘤，FDA暫停了其三項有關血友病臨床試驗。

此外還有折翼的藍鳥生物。

基因療法無疑迎來了新的一波低潮，不過就此斷言其會跌落谷底似乎也為時尚早。

FDA對基因療法表現出遠超20年前恐慌的開放態度。有FDA官員表示，基因療法目前出現的延誤和擱置并未引起FDA政策上的任何改變，更多是反映在嚴格審批造成的工作量的增加上。FDA前副首席顧問Patricia Zettler對此表示同意，“這是基因療法路途上遇到的顛簸。”

各個制藥企業的態度也同樣的“樂觀”。BioMarin在申請被駁回后仍表示希望獲得批準；安斯泰來也在后來宣布FDA解除了對其基因療法的臨床擱置；UniQure則認為并不能確定癌癥病例與基因治療的相關性。

對此，投行Piper Sandler則認為2021年對于基因療法或許是關鍵一年：過去一年的挫折是否真的預警信號？FDA下一步將如何提高標準？基因編輯庫是否會過熱？制藥公司能否開發出新一波的基因載體？大型制藥公司是否愿意繼續重注？這些問題將影響基因療法的未來。

科學的本質是探索 ，但商業卻經不起探索帶來的風險。基因療法的未來到底如何時間將給出答案。