CDE制定的《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》，被行業認為是生物制品版的一致性評價。

與 化學藥的“一致性評價”不同，生物類似藥講的是“相似性”，即生物類似藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。

《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》只適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。 對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等，按生物類似藥研發時應慎重考慮。 候選藥的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。

生物類似藥相似性評價應對藥學、非臨床、臨床比對研究設計和結果進行綜合評價，以確定候選藥與參照藥的整體相似性。

生物類似藥逐步遞進研究的不同階段均應開展相似性評價，非臨床和臨床研究應基于前期藥學比對結果進行針對性設計，以解決候選藥和參照藥間的不確定性，進而支持整體相似性評價。

當候選藥和參照藥間的前期藥學研究的質量差異對臨床安全性和有效性產生影響，則不宜按生物類似藥進行研發。

對藥學比對試驗研究顯示候選藥和參照藥無差異或很小差異的，非臨床研究可以適當減免為可僅開展藥效學、藥代動力學和免疫原性的比對試驗研究。 對體外藥效、藥代和免疫原性試驗結果不能判定候選藥和參照藥相似的，需要進一步開展體內藥效和毒性的比對試驗研究。

臨床研究的整體研發策略應在充分認知參照藥臨床特征的基礎上綜合考慮，應使候選藥的整體研發設計足夠敏感，以支持臨床相似性充分評價，并助于后續適應癥外推。 因此選擇合適的具有充分效力的敏感模型進行比對研究是發現差異并評估相似性的基礎。

相對于FDA對生物類似藥的“一致性評價”所要求的是可替代性，即生物類似藥預期在任何患者身上產生與原研藥同樣的臨床效果； 生物類似藥在同一患者效果遞減的風險不比原研藥更高。 并且臨床試驗要進行生物仿制藥與原研生物藥之間的兩次或更多次的替換來評估整個治療過程的安全性或療效。 相對于這類復雜的臨床研究，我國生物類似藥的“相似性”研究并不算太難。

01 適應癥外推：單抗類藥要想要拿全適應癥，可能要自己投入做臨床研究

《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》除了“相似性”，還有“適應癥外推”。

“適應癥外推”是指在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經直接研究的適應癥。

適應癥外推不能直接獲得，需根據藥物作用機制特點、已研究適應癥與擬外推適應癥之間在發病機制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數據的充分性進行個案化考慮。

業界個別從業人士對于生物類似藥不能直接外推所有適應癥表示不滿。 但是從藥品研發的角度來看，單克隆抗體多具有多重生物學活性和功能，臨床外推的時候應根據與臨床效果的相關程度確定評判相似性的權重。 具體詳情可以參照各單抗的臨床試驗指導原則，例如注射用奧馬珠單抗原研藥在境外已批準用于過敏性哮喘和慢性特發性蕁麻疹，但在我國僅批準過敏性哮喘一個適應癥。 故按照生物類似藥研發路徑完成研究并通過技術審評的品種，目前僅可獲得與原研藥相同的過敏性哮喘相關適應癥。 那么生物類似藥想要獲得慢性特發性蕁麻疹適應癥，則需要開展相關的臨床研究。 由此可見，單克隆抗體如果想要拓展新適應癥，臨床研究的費用是省不了的。

但是無論是目前我國的醫保費用的報銷，還是集中帶量采購，都是以通用名和劑型為“品種” 單位，讓不同的生產企業進行競爭，國內生物類似藥企業就算投入了新的適應癥，未必有數據保護期減少其它生物類似藥獲批上市，醫院在處方產品治療新適應癥的時候還是可以超適應癥處方同通用名產品的其它生產企業的。 生物類似藥生產企業投入開發研發新適應癥基本是為別人做嫁衣，預計未來國內生物類似藥企業愿意投入的意愿并不高。

02 集中采購還遠嗎？

2020年10月9日，國家醫療保障局對十三屆全國人大三次會議第6450號建議的答復提到，“我局正在研究生物制品集中采購相關政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區，在考慮生物類似藥的相似性、企業產能和供應鏈的穩定性、具體產品的臨床可替代性等因素的基礎上，將適時開展集中帶量采購。 按照《關于將2019年談判藥品納入乙類范圍的通知》，有效期限內如有其他生產企業的同通用名稱藥品（仿制藥）上市，自動屬于目錄范圍，醫保部門有權根據仿制藥價格調整醫保支付標準，也有權將該通用名藥品納入集中采購范圍。 如修美樂（阿達木單抗）的仿制藥已納入醫保支付范圍”。 這意味著生物類似藥也被視為“仿制藥”管理。

自2015年食品藥品監管總局發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》以來，2019年起終于發表了一系列具體產品的生物類似藥臨床試驗設計指導原則。 生物類似藥臨床試驗設計指導原則主要針對的是生物類似藥的上市標準。 指導原則發布了，生物類似藥獲批的標準才有，生物類似藥才有可能獲批。

2 019年以來，截止至2021年2月，共有4個產品的生物類似藥獲批，分別是利妥昔單抗注射液、阿達木單抗注射液、曲妥珠單抗注射液和貝伐珠單抗注射液。

利妥昔單抗注射液2019年已經轉入醫保常規目錄，2020年醫保目錄的限制范圍為限復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤(國際工作分類B、C和D 亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤)，CD20陽性III-IV期濾泡性非 霍奇金淋巴瘤，CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤; 支付不超過8個療程。

阿達木單抗注射液、曲妥珠單抗注射液和貝伐珠單抗注射液都在2019年談判成功藥品名單，這意味著上述三者的同通用名生物類似藥都已納入醫保支付范圍。

阿達木單抗的2020年的支付標準為1290元(40mg/0.4ml，預填充式注射筆，40mg/0.4ml 預填充式注射器，40mg/0.8ml預填充式注射筆，40mg/0.8ml預填充式注射器)，醫保限制為1.診斷明確的類風濕關節炎經傳統DMARDs治療3-6個月疾病活動度下降低于50%者;診斷明確的強直性脊柱炎(不含放射學前期中軸性脊柱關節炎)NSAIDs充分治療3個月疾病活動度下降低于50%者;并需風濕病專科醫師處方。 2.對系統性治療無效、禁忌或不耐受的中重度斑塊狀銀屑病患者，需按說明書用藥。

曲妥珠單抗限以下情況方可支付： HER2陽性的轉移性乳腺癌;HER2陽性的早期乳腺癌患者的輔助和新輔助治療，支付不超過12個月;3.HER2陽性的轉移性胃癌患者。

貝伐珠單抗限晚期轉移性結直腸癌或晚期非鱗非小細胞肺癌。

復宏漢霖和信達各有3個生物類似藥獲批，是國內目前獲批生物類似藥最多的廠家。 利妥昔單抗、阿達木單抗和貝伐珠單抗的生物類似藥及原研廠家數已經到達集中采購的門檻——3家，理論上可以進入各省的集中采購了。

2021年2月重慶藥品交易所公眾號提到，據重慶市醫療保障局消息，2021年，重慶將深化落實藥品耗材集中招采改革，做好各項相關重點工作，探索非過評化藥、生物藥集中帶量采購。

從目前的生物類似藥的獲批產品來看，單抗已有3個產品達到帶量集中采購的最低門檻了。 預計2021年生物類似藥會在一些省份開始試點集中帶量采購。 從目前單抗已上市的家數來看，預計不會出現自殺性的降價，但很有可能會有產品跌破千元。