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近日，國內第一個PD-1類似藥來了，第一個PD-1創新藥撤退了，“一進一退”之間挑撥著整個行業的神經：“這是否會成為引發PD-1‘多米諾效應’的第一塊？”。全球來看，O藥、K藥的生物類似藥正在遍地開花，未來在“用PD-1洗澡”的時代，做PD-1生物類似藥會不會比PD-1創新藥更有競爭力。

3月5日，百奧泰宣布終止其PD-1產品的臨床開發，這是國內第一家暫停PD-1開發的公司。而在一周前，綠葉制藥剛剛公布其納武利尤單抗（O藥）生物類似藥臨床試驗申請獲CDE正式受理。

表面上看，這似乎只是一家公司的壞消息，和另一家公司的好消息。“做新藥的退與做生物類似藥的進”挑動著整個行業的神經，同時也引發投資圈的無限遐想。不少投資人開始擔心這是否會成為引發“多米諾效應”中的第一塊，畢竟當時投PD-1時也是“戰戰兢兢”，有點隨大流，或者滿足LP對熱門靶點的遐想。“PD-1能成為未來創新藥投資的滑鐵盧” 亞洲腫瘤聯盟主席李進曾直言不諱。

百奧泰用數據描述了這種擔憂：從各家PD-1單抗的臨床數據來看，預計未來2-3年，全球上市PD-1產品將可能超過20個，市場競爭日趨激烈。中國是PD-1競爭最激烈的地區，全球有154個PD-1在研，其中85個由中國企業研發或合作開發，占比達到55%。至于臨床試驗的數量，截至2020年9月，全球范圍內PD-(L)1相關試驗已經達到4400個。

當然，選擇開發PD-1的藥企也并非沒有預設這種情形，所以在立項初期采取適應證差異化占得一席之地。但PD-1的競爭幾乎是全面競爭，目前全球已上市PD-1產品基本覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多個癌種，盡管國內方面仍限于幾個熱門腫瘤，但各企業正積極尋求在適應證和聯合療法上有所突破。

有數據顯示，卡瑞利珠單抗在國內共登記了270余項臨床研究(含真實世界研究)，其中聯合療法超過八成；信迪利單抗和特瑞普利單抗，在國內也披露了100多項臨床研究，其中接近80%為聯合療法；替雷利珠單抗國內登記的60多項臨床研究也有七成以上是聯合療法。

在2021年，預計國內仍有2-4款PD-1產品獲批。其中一家開發PD-1產品的公司曾調侃，“未來PD-1肯定是普藥，跟青霉素一樣，毫無疑問你必須有，但將來一定是白菜價。”根據中信證券研報數據推算，截至2020年三季度處于臨床I期的PD-1臨床試驗約100多項。

試推演最極端的結果，5年后這些PD-1產品最終全部獲批，再加上撐過了O藥專利到期的生物類似藥，到時候，PD-1將進入到一個只能拼價格的時代，這些所謂PD-1“新藥”的境遇是否能比得上PD-1生物類似藥？值得全行業思考。那么對于后來者，是不是做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥呢？

01 PD-1生物類似藥來了！

第一家國產O藥生物類似藥浮出水面。

2021年2月25日，綠葉制藥公告稱，其子公司博安生物納武利尤單抗（O藥）生物類似藥（LY01015）臨床試驗申請已獲藥審中心（CDE）正式受理。

眾所周知，國內PD-1已成紅海市場，生物類似藥的到來無疑會加劇市場的競爭。不過，據了解BMS已在O藥上注冊了184項專利，并在2016年的一份文件中指出，美國的專利可能在2027年到期，歐盟的專利將在2026年到期。

有專利期的保護，如果不在某些領域突破O藥專利，其生物類似藥上市最早也是在五年之后。李進曾在2020年形象地描繪了PD-1市場5年后的情景，“現在國內批準在開發、上臨床的PD-1單抗共62家，再過5年，我們估計大概會有80家企業有PD-(L)1，那時候不是給大家打針，而是用PD-(L)1給大家洗澡。”

顯然，綠葉制藥在決定仿制O藥時已然對此情景了然于心，并做好了價格的心理建設。為何不仿制Keytruda（K藥）？這可能與專利到期時間有關。數據顯示，Keytruda在美國和歐盟主要專利到期的時間是2028年。經歷集采后的藥企，一定非常了解兩年的時間差究竟意味著什么。

但綠葉的考慮也許不止于此。在該消息披露后，雪球上綠葉制藥的投資者們對此分析集中在三方面：有聯合治療的想法，也有想要實現規模經濟，也或許想借生物類似藥過渡到更創新的階段。在綠葉制藥給E藥經理人的回復中，該公司表示O藥適應證廣泛，鑒于國內龐大的患病人群，預計O藥生物類似藥將擁有良好的市場前景。

此外，除LY01015，博安生物另有多個在研生物類似藥正在密集推進中，譬如貝伐珠單抗在去年4月申報上市，地舒單抗在2021年1月完成中國III期臨床受試者末次給藥，并在歐洲和美國同步進行I期臨床，另外地諾單抗（去年11月在國內上市）和阿柏西普也在中國進入III期臨床。

“實際上做PD-1生物類似藥可能不止綠葉制藥”，這位業內人士未透露具體企業。國內包括齊魯制藥、海正藥業、三生國健、復宏漢霖、信達生物、甘李藥業等多家企業均在生物類似藥方向活躍。

而國際上做O藥、K藥生物類似藥的企業早已遍地開花。早在2019年4月，一家專門從事生物類似藥開發的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O藥生物類似藥的開發，目前狀態處于臨床前階段。而在2020年9月1日，又有一家總部位于澳大利亞的生物仿制藥公司NeuClone宣布，其正在積極研發的兩款生物仿制藥（K藥和O藥）已經處于臨床前開發的后期階段。

此外，產業鏈上游第三方巨頭公司的加入，從側面渲染著PD-1生物類似藥從四面八方裹挾而來的景象。據E藥經理人了解到，sartorius（賽多利斯）已經開始為藥企提供O藥生物類似藥的全面分析解決方案，包括結合分析、生物分析、物理化學和結構表征等，目的在于加快藥品的開發過程。這是一家擁有151年歷史的德國公司，主要為生物制藥企業以及各類科研機構提供創新的實驗室設備及產品，并提供全套的生物制藥設備和一次性解決方案。

面對全面競爭的市場，以及席卷而來的生物類似藥，誰會是下一個被“嚇退”百奧泰？后來者們，做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？

02 做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？

回答這一問題的核心在于計算企業最終獲得的收益。

一位PD-1投資人告訴E藥經理人，曾經他投PD-1的時候是計算成本的，他認為如果一個企業能將全行業的生產成本降低50%，做什么藥都能成功，根本不用想如何推廣。而生物類似藥通常很難擁有議價的權利，尤其是PD-1，取勝的關鍵在于成本足夠低。

暫且不局限于PD-1這一品種，首先需要回答一個問題，做生物類似藥究竟是不是一門好生意？

近年來，隨著全球銷售額超過10億美元的多個“重磅炸彈”級原研生物藥專利保護到期，生物類似藥的研發呈現井噴的態勢。目前，我國研發品種和參與研發的企業數量為全球最多。有數據統計，截至2020年底，全球在研的生物類似藥超過700個，而中國在研的接近300個。

行業的追捧似乎在說明這是一個“好生意”。中國藥科大學丁錦希教授團隊曾表示，隨著國內生物類似物研發上市的不斷加速，未來3-5年對于生物類似藥的臨床替代需求將更為凸顯。

需求是企業考慮的一面，“經濟性”可能是另一面。

從政策上來看，生物類似藥的開發在滿足一些條件時可以減少一些流程，從而節省時間和資金投入。譬如NMPA規定，若前期藥學比對實驗顯示候選類似藥和參照藥無差異或差異很小，則可僅開展藥效動力學和免疫原性的臨床比對試驗。FDA則規定，當全面的藥學和體外比對實驗證明候選藥與參照藥足夠相似時，可以免除重復給藥的毒性實驗以及Ⅱ期臨床試驗。在此基礎上，當臨床藥理實驗也證明候選藥與參照藥足夠相似時，可在不進行Ⅲ期臨床比對試驗的情況下確立臨床相似性。而從2004年就發布了《生物類似藥指南(草案)》的EMA則更為成熟和寬松。

經統計，我國目前上市的生物類似藥從IND到上市申請，一般開發時間需要5.25年，上市審評周期平均約為15個月。即一款生物類似藥從IND到上市約為6.5年，而一款生物原研藥大致需要花費8~10年時間。隨著我國生物類似藥審評審批政策越來越完善，未來審批時間必然會越來越短。

而在資金投入上，有數據顯示，一款生物類似藥一般需要投入1億~3億美元，而生物原研藥大約需要耗費8億~10億美元。這也是考驗各家公司實力的時候，以復宏漢霖曲妥珠單抗類似藥為例，該藥物前后投入耗費約10億元，相比原研藥來說還是“有利可圖”的。

至于后續的市場銷售會怎樣？海外可以參照與PD-1同屬百億級別“重磅炸彈”藥物——阿達木單抗生物類似藥的銷售。2018年11月，距離諾華山德士正式推出阿達木單抗類似藥（Hyrimoz）價格不久，該公司再將價格調低至原研修美樂的37%~40%，當時還有安進和Biogen兩家有阿達木單抗類似藥。

有熟知海外仿制藥銷售模式的投資人告訴E藥經理人，海外仿制藥上市是自由替換制，他們基本都認同仿制藥一致性，無論是藥師還是患者，仿制藥出來時藥店就自動替換了，用不了多久80%的銷量就切換到仿制藥了。雖然生物類似藥的臨床可替代較有爭議，但是有的國家已經開展，譬如艾伯維修美樂專利到期當年，丹麥衛生保健系統幾乎完全轉向了阿達木單抗生物仿制藥，并由此降低了87%的成本。

當前阿達木單抗生物類似藥亟待放量，原因是艾伯維將修美樂在美國專利期延長至2023年，而美國占了四分之三的銷售額（2019年為75%）。至于確切數據，根據美國商業資訊引用《2020年全球阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普類似藥市場報告》，預計這三款生物類似藥將從2019年的22億美元增長到2020年的22.7億美元，復合年增長率為3.24％。該報告還預計前述產品將在2023年達到75億美元，復合年增長率為48.94％。

國內生物類似藥才剛剛開始，不過有企業已實現放量增長。 2020年齊魯制藥中國首款貝伐珠單抗生物類似藥上市第1年銷售18億元，原研藥銷售預估26億元。“銷售、成本兩頭并重是她取勝的關鍵，因為生物類似藥拼的就是價格。”眾所周知，齊魯制藥一向以“敢降價，能降價”在業內著稱，在每次集采中，齊魯制藥差不多都是中標品種最多也最低的玩家，當很多企業都在談論飽受“集采之苦”時，該公司每次都是貼出喜報。

原因究竟為何？有位接近齊魯的投資人告訴E藥經理人：“你去參觀下齊魯的工廠就明白了。”齊魯對于生產成本的控制非常到位，所以從不懼怕集采，這也是多年做仿制藥做出來的經驗，無論是化學仿制藥還是生物類似藥。

在PD-1的競爭中，資金使用效率以及對生產成本的把控尤其重要，尤其是正在排隊的后來者們。那么，在國內做一款PD-1究竟要多少錢？恒瑞2019年年報顯示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝細胞癌兩項適應證到達獲批生產階段，一項治療非小細胞肺癌的聯合用藥和單藥食管鱗癌到申報生產階段，以及多項正在臨床的適應證，累計投入了7.4億元。當然今時不同往日，有企業透露現在僅做一個PD-1的III期臨床需要3億-5億元。

這樣的差異，一方面與企業密不可分，另一方面卻折射著PD-1研發背后不為大眾所知的真相。上述企業透露，這幾年PD-1臨床患者招募效率越來越低，有的根本招不到人。從百奧泰已經放棄的未完成的I期臨床中或可發現端倪，CDE數據顯示該項臨床包括在實體瘤適應證上入組患者為15個人，而目標入組為27人；以及在EBV相關性胃癌上計劃入組100人（首次公示為2019年1月8日），實際并未進行招募。

患者招募對PD-1研發者們來說，都是亟待解決的問題。如果一直招不到患者，造成的試驗停滯對于一些資金實力不強、研發管線薄弱的公司無疑是致命的，甚至說終止研發。百奧泰便是在收益與成本的平衡中主動放棄的例子，未來是否會有更多的例子，我們可以拭目以待。

對于生物類似藥來說，由于試驗環節的減少，前述問題能相對消減一些。但“購買試驗過程用的原研藥也是一筆不小的開支，還有自己生產的用于試驗的藥，這一部分取決于后續產品上市后的供應。舉個例子如果用小容量的機器生產，在獲批上市后也只能用小機器生產，會面臨較大的供貨壓力。但用大容量機器生產1次，用于試驗的一批樣品僅有小比例用于試驗，大部分需要銷毀。”有熟悉生物類似藥的企業人士透露。

“當然臨床只是一次性成本，還需要關注運營成本，也就是包括原輔料、固定資產折舊的生產成本”前述PD-1投資人指出，“ 當一個新的生產工藝出現，如果能夠將全行業的生產成本降50%，做什么藥都能成功，根本不用考慮推廣；但如果只能降30%的成本，那就會存在不確定性，因為競爭對手就可以通過精細化的運營和管理去補上缺口。 ”所以，不管是原研藥還是生物類似藥，就是看成本，包括劑型也會影響成本，譬如現在PD-1有水針劑和粉針劑，現在全行業PD-1成本約為70~100美元/克，在計算效益的時候可以參考一下。

本文來源：E藥經理人作者：Jessie
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